三氧化二砷联合艾迪注射液治疗晚期原发性肝癌的临床观察

陈美

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，其起病隐匿，潜伏期长，恶性程度高，生长迅速，进展快，侵袭性强，易转移，预后差等特点。早期患者治疗主要为手术切除等综合治疗。但许多患者确诊时多已属中晚期，手术切除机会较少。探讨更为有效的治疗模式是重要的临床课题之一。我院应用三氧化二砷联合艾迪注射液治疗晚期原发性肝癌26例，取得了一定疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2003年12月至2007年12月在山东省肿瘤防治研究院住院的原发性肝癌26例，其中男20例，女6例;年龄40～65岁，平均年龄(46±10)岁。主要临床症状肝区疼痛、食欲差、乏力、消瘦、发热，其中18例有黄疸，肝肿大，肝区有叩击痛，移动性浊音阳性。肝功能均有不同程度损害，转氨酶升高、蛋白降低。KPS(Kamofsky)评分50～80分，平均60分。患者经临床病史、甲胎蛋白(AFP)定量检查、组织病理学及腹部CT影像学等检查，根据国内统一规定的临床分期证实所有病例均为Ⅲ期的原发性肝癌。初治8例，复治18例。其中曾多次行肝动脉栓塞化疗12例，并用无水乙醇多次注射4例，行手术治疗后复发2例。血T细胞亚群活性检测均低于正常水平。

1.2 给药方法 临床确诊的晚期原发性肝癌患者，本治疗经患者及其家属知情同意实施。首先用艾迪注射液50ml+5%葡萄糖溶液500ml静脉滴注，滴速＞3 h，1次/d，连用14 d后加用0.1%亚砷酸注射液10ml+5%葡萄糖盐水500ml，滴速＞4 h，共用28 d。

1.3 评价标准

1.3.1 客观疗效:按照WHO抗肿瘤药物近期客观疗效标准(1981)分为，完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，好转(MR)，稳定(SD)，进展(PD)。客观有效为CR+PR。

1.3.2 生化、免疫学指标检测:血清中AFP和T细胞亚群治疗前后变化的检测。

1.3.3 不良反应:亦按WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现与分级标准来观察和评价。

1.4 统计学分析应用SPSS 12.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 客观疗效 治疗完成后评价疗效，全组无CR，PR 3例，MR 7例;SD 10例，PD 6例，客观有效率11.5%(3/26)。

2.2 AFP变化 26例用药前血清AFP(550±212)μg/L，用药后复查血清AFP(338±190)μg/L，治疗前后比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.3 T细胞亚群变化 治疗后 CD3、CD4、CD8以及 CD4/CD8值较治疗前有明显提高(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后T细胞亚群的变化 n=26，

表1 治疗前后T细胞亚群的变化 n=26，

注:与治疗前比较，*P ＜0.05

时间 CD3 CD4 CD8 CD4/CD8治疗前 32±9 23±11 25±8 1.2±0.8治疗后 46±13*40±13*31±9*1.4±0.9*

2.4 不良反应 该治疗方案毒性反应主要表现为胃肠道反应，其中恶心7例(27.0%)，呕吐3例(11.5%);其次为血液学毒性，其中血红蛋白降低4例(15.4%)，白细胞减少 3例(11.5%)，血小板减少2例(7.7%)。腹泻根据 WHO分级:Ⅰ级7例，Ⅱ级3例。不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理均能消失和好转，不影响继续用药，且停药后均为可逆。全组无治疗相关性死亡。

3 讨论

原发性肝癌恶性程度高，进展速度快，病死率高。临床确诊时的原发性肝癌大多为中晚期，失去手术时机。因此化疗在肝癌的综合治疗中占重要地位，以改善晚期患者的生活质量和延长生存期为主要目的。近年来肝癌的药物治疗取得了较大进展，表现在一些新的化疗药物出现，化疗药物的联合应用和细胞因子治疗有机搭配等方面。提高疗效，改善患者的生活质量，延长生存期。

体外细胞培养实验和体内动物实验结果表明，三氧化二砷对肝癌细胞有明显的抑制其生长、增殖和凋亡作用［1，2］。诱导凋亡的分子机制是通过下调bcl-2，增加bax的表达以及改变两者之间的比例来实现的;一定浓度的三氧化二砷影响细胞周期动力学，使肝癌细胞SMMC-7721细胞阻滞于G2、M期及S期，阻止细胞有丝分裂，从而延长细胞周期时间，抑制肝癌细胞增殖。三氧化二砷具有抑制肝癌细胞肿瘤新生血管形成，血管生成在肿瘤生长转移中发挥重要作用，血管内皮生长因子(VEGF)是关键因素，研究发现三氧化二砷对体外培养的人肝癌细胞株VEGF的表达有抑制作用。因此可见，三氧化二砷具有较强的抗肝癌作用。

艾迪注射液由黄芪、刺五加、人参、斑蝥等提取物应用现代科学技术制成的一种纯中药复方制剂，具有抗肿瘤和免疫调节的双重作用［3］。艾迪注射液中含多种黄芪多糖和刺五加多糖，可以提高网状内皮系统的吞噬功能，增强T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性;含人参皂苷Rg3、Rh2能增强T细胞及B细胞的功能。诱导产生干扰素和白细胞介素，并能增强自然杀伤细胞(NK)及淋巴因子激活和杀伤细胞活性:含去甲斑蝥素可直接杀灭肿瘤，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管形成［4］。斑蝥素还可能抑制细胞蛋白质合成，降低癌毒激素水平及影响癌细胞的核酸代谢，其抑制作用是通过干扰细胞的增殖与诱导细胞凋亡来实现的。有患者出现轻度骨髓抑制及消化道反应，此外，加用艾迪注射液的患者治疗后CD3、CD8、CD4/CD8明显升高，提示艾迪注射液可以增患者免疫力［5］。

我们使用三氧化二砷联合治疗晚期原发性肝癌，虽然客观疗效有效率仅11.5%，但通过治疗抑制了肿瘤生长，血清AFP明显下降，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)。且调节了机体免疫功能，增加了机体抗肿瘤能力，未出现严重不良反应，提高了患者的生活质量，生存期得到明显的延长，有一定的临床应用前景，但对其最适合的临床给药途径剂量、时间、疗程和联合用药等问题，还有待于进一步深入研究。

1 李贺，熊茂明.三氧化二砷抗肝癌作用的研究进展.肿瘤研究与临床，2006，18:712-714.

2 颜庆余，南永红，张建莹.三氧化二砷对肝癌细胞增殖的影响.吉林医学，2008，29:2152-2153.

3 Cui X，Wakai T，Shirai Y.Arsenic trioxide inhibits DNA methyhransferase an d restores methylation－silenced genes in human liver cancer cells.Hum Pathol，2006，37:298-311.

4 Chan JY，Siu KP，Fung KP.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatoeellular carcinoma cells.Cancer Lett，2006，236:250-258.

5 Li JJ，Tang Q，Li Y.Role of oxidative stress in the apoptosis of hepatocellular carcinoma induced by combination of arsenic trioxide and ascorbic acid.Acta Pharmacol Sin，2006，27:1078-1084.