国产与进口奥沙利铂在直肠癌术后化疗中的安全性与有效性的比较研究

左富义，于 波，白 雪，孙 亮(北京军区总医院全军普通外科中心，北京市 100700)

直肠癌的发病率近来呈上升趋势，随着新型化疗药物的出现，尤其是铂类药物的改进，新的化疗方案的推广应用，以及作为直肠癌标准术式TME(直肠全系膜切除术)的采用，其总体生存率有了明显地提高［1～4］。我中心在采用TME术式的基础上，对同期的直肠癌肿瘤患者进行了 FOLFOX4方案化疗，分别应用了国产奥沙利铂(奥沙利铂注射液)和进口奥沙利铂(乐沙定)，对比分析了两种药物的安全性及有效性，得到了3年的数据总结资料，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

分析我中心自2005年10月～2007年1月收治的直肠癌患者，共入组了97例患者，其中男61例，女36例。年龄28～65岁，平均55.3岁。其中TNMⅡ期患者37例，TNMⅢ期直肠癌患者60例。患者均行手术治疗，采用标准的TME手术。手术方式为:经腹会阴联合直肠癌根治术，套入式结直肠粘膜吻合保肛术/器械吻合保肛术，术后均经病理组织学证实为直肠腺癌。国产奥沙利铂为深圳海王产奥沙利铂注射液，50 mg/支;进口奥沙利铂为赛诺菲生产的乐沙定，50 mg/支。

1.2 治疗方法

患者随机分为国产奥沙利铂组(A组)，52例;进口奥沙利铂组(B组)45例。化疗方案为:FOLFOX 4两周、48小时方案:奥沙利铂 85 mg·(m2)-1，氟脲嘧啶注射液(5-Flurouracil，5-FU)350 mg·(m2)-1，亚叶酸钙注射液(Leucovorin，LV)200 mg·(m2)-1。

1.3 统计学处理

统计分析采用SPSS 11.0统计软件包，计量资料采用t检验，记数资料采用 χ2检验分析，P≤0.05为差异有统计学意义。Kaplan-Meier生存曲线评估生存率和生存时间，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 国产与进口奥沙利铂的不良反应

在直肠癌术后化疗期间，我们进行了不良反应事件统计，发现两组每一事件的不良反应数无明显差异，两组各事件间差异无显著性意义(P＞0.05)，具体数据见表1。

表1 国产与进口奥沙利铂不良反应比较(n)Tab 1 Adverse reactions of domestic vs.imported oxaliplatin

2.2 国产与进口奥沙利铂的治疗效果分析

国产与进口奥沙利铂的在1、2年的局部复发数、远处转移数及生存率相比无显著性差异(P＞0.05)，3年的远处转移数无显著性差异(P＞0.05)，但在3年的局部复发数有显著差异(P＜0.01)，及3年生存数有明显差异(P＜0.05)，具体数据见表2。

表2 国产与进口奥沙利铂治疗效果分析(n)Tab 2 Comparison of treatment efficacy between domestic and imported oxaliplatin

3 讨论

随着新型化疗药物的应用，直肠癌术式的规范化，以及术后各项综合治疗的开展，以及多中心大量前瞻性实验结果的指导，直肠癌近年的5年生存率比以往有了显著地提高［5，6］。FOLFOX方案在直肠癌术后的辅助化疗地位尤其得到了广泛重视，它不仅降低了术后的复发和转移，而且显著延长了患者的生命［7～9］，改善了患者的生存质量。

从本组的结果看患者应用奥沙利铂的主要不良反应仍是消化道症状，如恶心、呕吐，在其他方面，骨髓抑制及肌肉关节痛也比较明显，且国产与进口奥沙利铂相比无明显差异。笔者近年通过在化疗前、后应用不同类型的中枢性止吐药物后，上述消化道症状有所减轻，发生率有所减少。而骨髓抑制不能完全解除，只有在严密监测血象后才能作到化疗的安全性。对于治疗肌肉关节痛，有的文献建议应用解热镇痛药或其他类型的药物，笔者认为效果均不明显，随着化疗的结束，肌肉关节痛可以缓慢消除，不必刻意去处理。对于肝功能异常的患者，化疗中应注意应用保肝药物，多数病例可以在停药后恢复正常。严重的腹泻发生率较低，可以在腹泻时加用解痉药物加以缓解。对于外周神经毒性的处理，近年来我们通过应用PICC管(经外周静脉置入的中心静脉导管)，可以减轻部分患者输注奥沙利铂引起的四肢麻木症状。二者出现的过敏反应十分罕见，但各中心都有过此类情况发生，应引起重视。化疗中要作好生命体征的监护工作，以及应急的急救措施和药品，以防出现意外情况［10］。

从应用效果来看，应用国产奥沙利铂的有效性是不容质疑的，它的1年、2年及3年存活率分别为92.31%、80.77和73.0%，优于以往的顺铂等老一代产品［11～14］;而进口奥沙利铂分别为97.78%、84.44%和77.78%，二者相比有一定的差异，说明进口奥沙利铂有一定的非劣性，效果优于国产奥沙利铂。对于远处转移率来说，二者相差不显著。对于局部复发率来说，国产奥沙利铂要明显高于进口奥沙利铂。国产与进口奥沙利铂3年总的复发率为19.23%:11.11%，说明进口奥沙利铂在控制局部复发来说，有一定的优势。

从生物利用度来分析二种奥沙利铂的有效性来看，国产奥沙利铂特点:以130 mg·(m2)-1的剂量连续滴注2小时，其血浆总铂峰值达5.1±0.8 μg·mL-1·h-1。当输液结束时，50%血浆铂呈游离态，而另外50%存在于血浆中，25%的血浆呈游离态，另75%与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药第5天之后稳定于95%的水平。药物的清除分为两个时相，其消除相半衰期约为40小时。而乐沙定的特点:以130 mg·(m2)-1的剂量连续滴注2小时，其血浆总铂峰值达8.20 ±2.40 μg·mL-1·h-1，当 2 小时输液结束时，15% 血浆铂呈游离态，而另外85%存在于血浆中，无完整药物，与红细胞及血红蛋白进行不可逆的结合，半衰期接近红细胞与血红蛋白的自然寿命;第1周期以后达稳定状态。药物的消除相半衰期约为273±19.0小时(参见二者使用说明书)。

总结如下，进口奥沙利铂(乐沙定)的血浆总铂峰值高于国产奥沙利铂，其半衰期、消除相半衰期时间较长，血浆游离态铂浓度较高。因此可以从侧面推断出进口奥沙利铂(乐沙定)的临床应用效果优于国产奥沙利铂。

一组最新的数据支持上述观点，Etienne-Grimaldi MC［8］的研究结果证明，应用FOLFOX方案治疗结直肠癌，其3年无病生存率78.7%，与我中心的结果相近。而国内应用国产奥沙利铂，作者统计了近3年发表的5篇文献，共计5个中心入组的 289 例病例，其 3 年无病生存 率 约为 71.2%［1，4，6，7，15，16］。当然这个数据只能说明进口奥沙利铂(乐沙定)比国产奥沙利铂具有非劣性，不能单纯说明进口奥沙利铂一定优于国产奥沙利铂。

由于我中心开展应用FOLFOX方案的时间不是很长，其5年大宗数据还需要时日。与国外数据相比，FOLFOX方案是安全有效的，这与我们得到的3年结果相一致。基于我国国情的原因，仍有一大批经济条件相对较差的偏远地方，无法承受进口奥沙利铂的价格;对于一部分经济条件较好的患者，可以考虑采用含有进口奥沙利铂(乐沙定)的FOLFOX方案，这对于整体病情的控制还是有益的。

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