中药注射剂致不良反应分析与防范

2010-11-06林焕泽吴秀荣茂名市人民医院茂名市525000

中国医院用药评价与分析 2010年4期

林焕泽，蓝忠，吴秀荣，李桃，黄群(茂名市人民医院，茂名市 525000)

中药注射剂(TCMI)是指以中医理论为指导，采用现代科学技术方法，从中药天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的可供注入体内使用的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。有关研究发现，在所有中药引起的不良反应中，不良反应比例最高、危害最大的当属注射剂，占3/4［1］。

1 资料来源与方法

对2007～2008年茂名地区ADR监测中心收集的1 984份ADR报告，手工筛选出中药注射剂 ADR报告456份，占20.36%，对临床表现和累及系统－器官、给药途径及ADR结果等进行统计分析。

2 结果

2.1 临床表现和累及系统－器官

参照《WHO药品不良反应术语集》将ADR报表中涉及的ADR名称规范化并编号统计。排列前位的是皮肤及其附件损害、呼吸系统损害(由于有些ARD报告同时累及系统－器官，所以总计例数会超过456例)，详见表1。

2.2 不同给药途径引起例数及构成比

456例 ADR报告，静脉给药占 95.83%，肌注给药占3.07%，其他占1.10%，详见表2。

2.3 药品不良反应的结果

ADR的结果有治愈、好转、后遗症、死亡这几种情况。绝大多数ADR在停用可疑药品并给予对症治疗后都会好转或治愈。只有极少数严重的ADR导致后遗症甚至死亡，详见表3。

表1 临床表现累及系统－器官Tab1 Systems and organs involved

表2 不同给药途径引起药品不良反应的例数及构成比Tab2 Number of ADR cases induced by different route of administration and constituent ratio

3 讨论

3.1 引起不良反应的因素

表3 药品不良反应的结果Tab3 Outcomes of adverse drug reactions

3.1.1 中药注射剂成分复杂:药物成分复杂及纯度不高，制剂质量不稳定是引起不良反应的主要原因［2］。中药的药理作用是多种复杂成分共同作用的结果，含有多种成分，包括多糖、蛋白质、氨基酸类、鞣制、醌类化合物、香豆素类、木脂素类、黄酮类化合物、皂苷、生物碱、强心苷和挥发油等。

3.1.2 生产工艺尚不完善:首先，中药注射剂的制备工艺尚不完全，存在许多不足:杂质不易彻底除尽、不良反应较多、有效成分损失较大、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制。其次，由于生产中药注射剂的厂家多、规模大小不同、设备简陋等。再者，有些品种缺乏原料标准，甚至有的没有含量测定，以致无法严格保证产品安全有效［3］。

3.1.3 患者个体因素:不同的个体，在性别、年龄、生理病理状态，尤其是在遗传、新陈代谢、体内代谢酶及免疫系统、酶系统以及个人习惯等方面存在差异，对药物产生不良反应的敏感性是不同的，因此同一剂量，同一药物大多数患者能耐受，少数则会出现不良反应，过敏体质的发生远高于常人。在应用中药注射剂时，必须先询问患者有无药物过敏史，如曾经有过药物过敏现象，用药时应当慎重。

3.1.4 质量标准不完善:中药注射剂临床使用中过敏反应发生频率很高，但极少有品种规定要做过敏试验。至今还没有哪一种中药静脉注射剂有效成分、致敏成分能够标注清楚。成分复杂的中药注射液，其他内涵不明的物质是什么，是否与不良反应有关，目前都不得而知，如清开灵注射液所含药效成分极为复杂，但只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量计算。

《中国人民共和国药典(一部)》(2005年版)规定中药注射剂需进行不溶性微粒的检查，但仅收载中药静脉注射剂4种:止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用双黄连、清开灵注射液。我国批准生产的中药注射剂有100多种，生产中药注射剂的企业近400家。

3.1.5 配伍不合理:中药注射剂临床单独使用较少，多与其他药物(化学药)联合使用，而与其他药物配伍极易引起药物成分间的化学反应，增加不良反应的发生率。清开灵注射液与青霉素配伍应用也有不良反应;双黄连与氨苄青霉素混合后色变深［4］。因此，对临床中、化学药的配伍，特别是注射用药时需谨慎。

3.2 如何防范中药注射剂的不良反应

3.2.1 加强中药注射剂的基础研究:中药材的提取与精制是关键步骤，必须十分重视。复方中药注射剂应考虑处方中各药物所含成分不同，必须选择有效合理的提取方法和精制方法，这是保证中药注射剂质量的先决条件。因此对中药材药效成分的分析及提取的研究就是重中之重，加快提高提取工艺技术水平是当务之急，应研究使用超临界萃取、微孔超滤等新技术、新工艺。

3.2.2 辩证合理用药:由于中药成分复杂，针剂的研制和应用时间相对较短，至今中药注射剂与其他药物的配伍尚属科研空白，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用。中药注射剂都有用药疗程，当疗效不佳时应及时换药。长期使用也会有不同程度的不良反应，且用药时间过长时易使药物在体内蓄积而引起中毒或者产生药物依赖性。另外，要根据患者体质正确使用中药注射剂，检查患者是否有过敏史，对首次使用、使用疗程较长、老年、幼儿、孕妇等患者，密切观察，加强监护。

3.2.3 提高中药注射剂的质量:加强对药材、提取、分离、纯化、制剂全程的控制至关重要。中药材来源广泛、质量不一，批与批之间的差异性是导致中药注射剂质量不稳定的因素之一。不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，当然也会影响注射液的质量。另外，应特别注意参照遵守《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求》和《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中的相关规定，并积极引入超滤、冷冻干燥等新技术［5］，提高中药注射剂质量。

3.2.4 加强监管，完善药品上市后再评价体系:提高制药企业的药品安全意识，建立健全企业内部的监测机构和网络，及时做好不良反应报告，并配合相关部门采取措施预防和减少不良反应的重复发生。中药注射剂上市后，应对安全性、药物组成、制备工艺、质量标准和功能疗效等各个方面一一进行再评价。建立产品上市后再评价体系，加强对已批准上市的中药注射剂从安全性、有效性、药物组成、制备工艺、质量标准等各个环节进行科学评估［6］。

3.2.5 询问过敏史，并作记录，注意观察:在用药前应详细了解其本人和家族的ADR史，还应在用药过程中加强ADR的观察。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟，发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。

3.2.6 慎选溶媒:张丽艳等报道，将10 mL清开灵注射液加入10%GS100 mL中，不溶性微粒明显增多，这就要求使用说明书推荐的输液作为溶媒，并掌握用药剂量及稀释浓度。

3.2.7 加强中药注射剂生产管理、不良反应监测和召回工作:建立健全药品不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。应加强中药注射剂销售管理，必要时应能及时全部召回售出药品。加强对中药注射剂不良反应监测工作，对监测信息及时进行研究分析，强化监测系统的应急反应功能，提高药品安全性突发事件的预警和应急处理能力，切实保障患者用药安全。

3.2.8 加强对中药注射剂临床使用的管理:医护人员要按照《中药注射剂临床使用基本原则》［7］，严格按照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌证;能口服的不肌注，能肌注的不点滴;严禁混合配伍，谨慎联合用药;加强用药监测，医护人员使用中药注射剂前，应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告;临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导，确保用药安全。