解读AAN发布的《DWI和PWI在缺血性卒中的诊断价值-循证指南》

马 军

近期，美国神经病学学会(AAN)治疗与技术评定小组发布了《磁共振扩散加权成像(DWI)和灌注加权成像(PWI)在缺血性卒中的诊断价值-循证指南》（以下简称《指南》），《指南》的全文发表于《神经病学》（Neurology, Jul 2010; 75: 177-185）杂志。本文对《指南》的主要内容进行介绍，对其采用的相关循证医学依据进行解读。

1 《指南》制定的背景

卒中是西方国家第三位致死原因和第一位的致残原因，是我国第一位的致死原因。目前在发病后4.5小时内可以用于急性缺血性卒中治疗的惟一通过认证的药物是静脉注射组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)，tPA的应用又受到时间窗、CT应用局限性和出血风险等因素的限制。

就卒中诊断而言，平扫CT具有广泛的普及性，且可高特异性地鉴别急性颅内出血和缺血性卒中，因而成为目前急性卒中的首选诊断方法。CT诊断急性缺血性卒中的敏感性依梗死影像表现、检查距发病时间、研究人群和其他变量而不相同，其总体敏感性介于12%～92%，而在发病6小时内其敏感性大致为40%～60%。尽管CT对急性脑卒中的诊断准确性从没有经过循证医学和独立标准的评估，CT已经成为事实上的诊断标准。

由于平扫CT在缺血性卒中最初几小时内的诊断敏感性较低，因此，需要有一个对溶栓和其他卒中治疗更为准确的诊断手段。磁共振新技术如DWI和PWI为卒中诊断提供更为丰富的信息，其实用性和可操作性为卒中诊断的提高提供了可能。

DWI测量的是水在组织中的布朗运动，在血管阻塞发生数分钟至数小时内缺血组织表现为高信号，机制是表面扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)的下降。ADC值的下降首先发生在细胞内间隙，引起膜离子平衡失调，产生细胞毒性水肿。在许多病例中，ADC值的下降和在DWI像上的高信号代表可恢复的脑组织，因此能区分急性、亚急性或陈旧的病灶，DWI成像需与T2加权像和ADC图联合使用。

PWI可以测量毛细血管灌注情况，在临床和研究中最常使用的方法是磁敏感对比剂增强技术，即静脉团注顺磁性对比剂，跟踪其信号变化，测量多种脑血流动力学的相对指标，如脑血容量(cerebral blood volume，CBV)，平均转运时间(mean transit time，MTT)，峰值时间(time to peak，TTP)，脑血流速(cerebral blood flow，CBF)，这些数据是从信号-时间曲线上取得的半定量数据，参数图能够显示灌注降低区域。

然而，关于磁共振对卒中检查的临床应用的可行性一直存在争论。由于尚无与神经病理相匹配的急性缺血性卒中的影像诊断金标准，而多采用随诊CT或常规MRI影像诊断和临床诊断模式。

基于上述原因，美国神经病学学会(AAN)力图寻求MRI在急性缺血性卒中诊断上的准确性、敏感性和特异性，以期回答以下两个问题：

1.与其他现行的影像技术、影像随诊、临床随诊和出院诊断相对照，DWI和PWI诊断急性缺血性卒中的敏感性和特异性如何？

2.DWI和PWI所示病变大小能否预测最初临床严重程度、最终梗死大小和临床预后？

虽然这两个问题仅仅从诊断准确性角度提出，但在临床上应用MRI或是CT依赖于许多其他因素，而这些因素并不在AAN此次评估范围之列。

2 《指南》分析过程采用的方法

此次分析工作由神经病学家、神经放射学家、放射学家组成工作小组共同承担。

本小组对2008年1月后的文献进行检索，选择的数据库包括Medline(建于1966年)、Embase(建于1974年)、Biosis(建于1969年)、Sci(建于1990年)。

针对问题1的文章摘要有429篇(DWI)和213篇(PWI)，针对问题2的有210篇。两位小组成员复习了每一篇摘要，排除指标如下：①与急性缺血性卒中出现症状后12小时(问题1)或24小时(问题2)不相关或与两个问题均不相关；②与DWI或PWI不相关(如：CT、T2加权成像、Xe-CT、PET、SPECT)；③病例报告或病例数小于15的报道；④综述；⑤给主编的信或评论；⑥儿科患者或非人类个体；⑦非临床的(如：技术进展)。这些待选文章经全体小组成员讨论之后，最终形成一个问题表。

针对问题1，小组选择12小时为时间窗。在最初几小时内，DWI和PWI具有较高的诊断准确性，针对急性卒中的有效治疗性与发病后时间呈负相关。针对问题2，小组选择24小时和样本数量为30或以上作为纳入标准。此外，排除了已经接受溶栓治疗的、因而可能造成对DWI和PWI预测价值产生混淆的患者。

证据分级：应用4层分类计划将证据进行分级，分为诊断性文章(问题1)和预后性文章(问题2)，推荐是基于不同证据的水平上，如果同一组内出现一个以上相同文章则被认为是同一患者选用不同分析，如此，具有最高级别的证据和患者号(数量)被纳入。经过选择，小组成员讨论可能与之相关的出版物，这些出版物可能改变推荐水平。选择纳入还是排除均经协商确定。

3 基于两个问题的分级研究与证据分析

问题1：与其他现行的影像技术、影像随诊、临床随诊和出院诊断相对照，DWI和PWI诊断急性缺血性卒中的敏感性和特异性如何？

小组确定对62项研究做分析，其中26项研究由于患者与其他研究相重叠而被排除。在余下的36项研究中，32项由于包括了III级(n=4)和IV级(n=28)证据而没有被讨论。

就DWI而言，包含了1项I级和3项II级研究；所有PWI的研究都是IV级研究。I级研究包含过去18个月中急诊科收入院的356例可能的急性卒中患者，评估了MR(DWI和梯度回波)和CT检查的准确性，其中包含了缺血性卒中、非缺血性卒中和疑似卒中患者。疑似卒中患者行MR检查较CT平均早34分钟。在不知道患者临床情况和CT-DWI配对的情况下，2名神经放射学家和2名神经病学家分别对所有的影像做了阅片。在发病最初的12小时内扫描的221例患者的亚组中，大部分阅片者通过MR更能较准确(与CT相比)地诊断出缺血性脑卒中(94 vs 22，P＜0.0001)。其优势比(OR)为25(95% 置信区间[CI]8～79)，说明影响数量足够大，从而得到A级推荐。差异的指导性及重要性同样也体现在发病最初3小时内扫描的90例患者中，和最后的出院诊断比较(根据随诊影像检查和临床症状诊断)，DWI的敏感性、特异性、准确性分别是77%、96%和86%，而CT分别为16%、97%和55%。可能是受到选择偏倚的影响，由于样本中缺少非卒中的对照组及不典型的轻度卒中患者(美国国立卫生院神经功能缺损评分中位数为4)，DWI的敏感性低于其他序列。对于做出出院诊断的临床医生来说，所有的影像图像都可以在医院的医疗记录中获得，因此根据基线影像做最后诊断的实施是受到限制的。

II级的前瞻性研究评估了50例缺血性卒中患者和4例短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)的患者，在卒中发病6小时内患者随机进行MR及CT检查。在临床病程、CT及MR检查的基础上得出卒中的独立诊断。5名卒中专家及4名住院医师分别对影像图像作出了独立的诊断。这些医师知道这是一组缺血性卒中的患者，但是并不了解患者的症状和体征。专家检查梗死的敏感性和特异性明显高于DWI和CT的敏感性(分别为91%和61%))及准确性(分别为91%和61%)。DWI(k=0.84)的病灶检查评估者间的变异度明显好于CT(k=0.51)。即使评估者经验有限，DWI仍较CT有更好的评估者间的一致性、准确性及敏感性。

缺血性和出血性卒中的区分研究采取的是II级前瞻性的多中心研究，包含62例出血性或缺血性卒中的患者，并在6小时内(平均时间是3小时23分钟)通过DWI、T2WI、T2*WI对其评估，从出血性卒中患者中区分出缺血性卒中的患者。根据基线CT、随诊影像、临床症状得出脑出血和缺血性卒中的诊断。3名评估者采用盲法独立评估了所有图像。所有缺血性脑卒中和脑出血患者都被正确诊断。因为这项检查的目的就是评估在最初的6小时内MR DWI序列能否从脑出血的患者中区别出缺血性脑卒中患者，患者和对照组之间的范围比较窄。这项研究与CT和MR对于诊断缺血性卒中和脑出血的优势有关。尽管如此，后者在这篇报道的参数之外，并没有进一步的发表。

最后的II级前瞻性研究将100例患者的DWI和CT作比较，采用盲法对图像进行分析。在临床症状出现的6小时内先行CT检查，随后在症状出现后的7小时内行MR DWI检查。因为39例患者接受了人组织型纤溶酶原激活剂治疗，所以此项研究由于问题2而被排除。5名读片者采用盲法对CT和DWI应用ASPECTS评分，并通过随诊的影像证实了此评分。ASPECTS是一个正规的源于CT的评分系统，可以评估大脑中动脉供血区的缺血性病变程度。CT和DWI的ASPECTS评分呈正相关(P＜0.001)。在ASPECTS评分8～10分的CT扫描中，81%的DWI的ASPECTS评分为8～10分。66%的患者早期CT即发生改变(CI 56～75)，81%的患者DWI异常(CI 72～88，无意义)。尽管如此，CT的ASPECTS评分的中位数是9，DWI评分的中位数是8，这说明后者显示病灶更加明显。

表1总结了问题1的4项I级和II级研究的结果。

结论：对于诊断发病最初12小时内的急性缺血性卒中，DWI较CT有优势(具有较大影响的1项I级研究)，DWI在评估出血性脑卒中的准确性超出了此研究的范围，尚没有超过IV级以上证据能够确定PWI的诊断准确性。

问题2：DWI和PWI所示病变大小能否预测最初临床严重程度、最终梗死大小和临床预后？

小组成员分析了符合纳入标准的8项相关研究，其中，4项Ⅳ级研究仅评估了基线水平的DWI和PWI病变体积和慢性病变体积的相关性； 1项Ⅱ级研究仅评估了基线水平的DWI和PWI病变体积和临床转归的相关性；2项Ⅱ级研究和1项Ⅲ级研究分析了临床和形态学的转归。这些研究都没有对CT和MRI预测以上转归进行比较。

有一项Ⅱ级研究探讨DWI对于症状发生24小时内的后循环缺血临床放射学相关性是否有用，以及在后循环卒中的患者中NIHSS评分与病变体积是否具有相关性。根据影像表现和临床标准，631例患者中的115例具有后循环缺血的症状(18%)。在这115例患者中，40例符合关于时间窗和有效的影像学信息的纳入标准。40例患者均可在DWI上检测出与患者症状相符的急性病变，但在T2WI上只有16例患者可检测到。急性期病变体积与NIHSS评分无相关性(n=40；rho=0.3；P=0.06)。作者得出的结论为，相对于T2WI来说，DWI对于急性后循环卒中的诊断准确性更高，并且提出DWI病变体积与NIHSS评分无相关性的原因在于NIHSS评分在评估后循环卒中症状时不如前循环有效。

另一项Ⅱ级研究应用DWI对50例诊断为急性缺血大脑中动脉供血区卒中(持续时间＜24小时)进行评估。34例于慢性期在T2WI上进行体积测量(中位数7.5周)。急性期病变体积与急性期(r=0.56～0.61，P＜0.0001)和慢性期(r=0.63，P＜0.0001)NIHSS评分以及慢性期病变体积(r=0.84～0.90，P＜0.0001)具有相关性。急性期DWI上病变体积与慢性期Barthel指数的相关性适中(r= -0.33，P=0.034)。

还有一项Ⅱ级研究在对急性缺血性卒中的患者进行双盲的神经保护药物安慰剂对照试验中评价DWI和PWI的图像特征。患者的急性缺血性卒中的症状均在治疗前或24小时以内(含24小时)发作，NIHSS评分为≥5分，并且病变经DWI测量体积为大脑灰质1～120 ml病变。在100例患者中有81例得到可靠的MR测量结果。基线水平的DWI和PWI病变体积与基线水平的NIHSS评分具有相关性(分别为r=0.64和r=0.49，两者均P＜0.0001)。基线DWI体积和12周随访时的病变体积也具有相关性(r=0.79，P＜0.0001)。作者得出结论即病变体积和临床评测具有明显的相关性，印证了文献中小样本量研究的结果，并提示这种相关性支持DWI在卒中临床试验中可以作为一项临床十分有意义的替代标记。

一项Ⅲ级研究的目的在于探索急性NIHSS评分和急性卒中体积(急性期DWI和PWI检查决定的)的关系在右侧卒中和左侧卒中之间是否有差别。这种差别可能很重要，如果在临床试验或指定治疗计划当中NIHSS评分较低通常可排除右侧大脑半球卒中。回顾性分析153例患者卒中发作24以内的MRI图像，急性NIHSS评分和急性DWI病变体积之间(右侧r=0.48，左侧r=0.58，P＜0.0001)，以及急性NIHSS评分和PWI低灌注区体积之间(右侧r=0.62，左侧r=0.60，P＜0.0001)均有相关性。然而，多因素线性回归显示在随访T2图像上的卒中体积相同的情况下，右侧急性NIHSS评分较左侧更低(P=0.03)。作者得出结论即尽管实质上由DWI和PWI决定的急性卒中体积相同，但右侧大脑半球卒中NIHSS评分较低，这些显像模式对于鉴别哪些患者适合急性卒中治疗可能比NIHSS评分更有用。

表2 基于问题2的II类证据研究

在Logistic回归模型中，基线NIHSS评分、卒中发作到DWI检查的时间以及基线DWI病变体积的综合是临床转归(3个月时Barthel指数)的一个独立预测因素。该模型经过外部有效验证具有77%的敏感性和88%的特异性。一项类似的63例患者的回顾性研究评估基线DWI病变体积是否是功能恢复的独立预测因素。这两项研究中诱导组合验证组样本量都很少。

表2将问题2中提到的3项Ⅱ级研究的结果进行了总结。

结论：基线DWI病变体积可能预测基线水平临床卒中的严重程度和前循环卒中症候群最终的病变体积(多项Ⅱ级研究)，并且在预测临床转归方面与NIHSS评分和Barthel指数的准确性相似(1项Ⅱ级研究)。基线DWI病变体积可能不能预测后循环卒中症候群的基线NIHSS评分(1项Ⅱ级研究)。基线PWI病变体积可以预测基线临床卒中的严重程度(1项Ⅱ级研究)。

4 《指南》的6个推荐意见

1.在患者出现症状12小时内，DWI诊断急性缺血性卒中优于非增强CT(A级证据)。

2.目前尚无充分的证据支持或反对PWI在诊断急性缺血性卒中的价值(U级证据)。

3.基线DWI病变体积有助于预测前循环卒中综合征的严重程度和最终梗死体积(B级证据)。

4.基线DWI病变体积可能不能预测后循环卒中症候群的基线NIHSS评分(C级证据)。

5.基线DWI病变体积与NIHSS评分和Barthel指数一样有助于预测临床转归(C级证据)。

6.基线PWI病变体积有助于预测基线临床卒中的严重程度(C级证据)。

5 《指南》的两点补充

出现急性神经功能障碍的患者，CT平扫可以用来评估梗死并排除出血和其他一些可能酷似卒中的结构性病变。我们报告中的证据表明，就临床和影像学结果而言，DWI诊断急性缺血性卒中准确且优于CT，但在临床实践中，实用性、成像方式的成本及医疗管理的需求共同决定急性期要进行何种检查。

DWI诊断急性缺血性卒中的真实敏感性不是100%，在急诊评估为可疑卒中患者组成的一般样本中约为80%～90%。许多初始病例系列及小规模的CT对比研究报道，DWI对高选择性亚组患者卒中超急性期的诊断敏感性接近100%。但DWI阴性卒中的报道越来越多。轻度(微小)卒中，发生在脑干部位，及发病最早期都可能造成缺血性卒中的DWI假阴性，随着成像技术的不断提高，这种情况会越来越少。

DWI扫描阴性在TIA中很常见。据文献报道，40.1%临床上诊断为TIA的患者(10项研究，234/584患者)可出现急性缺血性DWI损伤，发现这与症状持续有关。其中只有一项研究涉及到症状出现后24小时进行DWI检查。一项新近研究预计，基于DWI的诊断，其流行病学影响将会减少每年TIA发生率(33%)，但增加美国卒中的发生率。

6 《指南》对未来研究的5条建议

1.要进行对PWI在急性卒中诊断应用的前瞻性的研究。

2.低灌注仍然是卒中的一个关键病理生理学机制。但是仍不知道在某个时间点CBF绝对值是否足以诊断或预测组织转归。如果能够确认该血流动力学的预测价值，不用定量技术(例如，15O-PET扫描)而仅采用半定量或定性评估就足够了。PWI技术在提供更多的定量参数方面已初露端倪。就急性卒中而言，应进一步研究以确认哪种目前或未来的方法可更好的诊断及评价预后，在允许PWI使用于急性卒中上亦应形成共识。

3.整合临床和实验室数据，结合DWI、MRA及PWI相关参数，进行以提高诊断效用和预测患者转归及组织活性为目标的研究。

4.DWI及PWI相关参数与治疗的选择标准及治疗反应的标志检查的作用需要继续研究。这些针对扩展急性卒中治疗指征的方法有待确认。

5.确定发病最初几个小时内DWI病变体积的预测价值和PWI检查的其他潜在价值，以及适应医疗经济学中的成本收益问题都需要进一步研究。

7 小结

《指南》以循证医学证据为基础，指出DWI诊断急性缺血性卒中上几个方面的优势：①在出现症状12小时内，DWI诊断急性缺血性卒中优于非增强CT；②基线DWI病变体积有助于预测前循环卒中综合征的严重程度和最终梗死体积；③基线DWI病变体积有助于预测临床转归；④基线DWI病变体积有助于预测基线临床卒中的严重程度。《指南》具有临床指导价值和推广应用价值。

中华医学会副会长、首都医科大学附属北京天坛医院戴建平教授点评：

医学影像学对急性缺血性卒中的诊断一直做着努力的尝试，在判断缺血或最终梗死的大小以及预后方面，在判断组织的可逆与不可逆方面，在提供客观的个体化影像评价方面都取得了许多令人兴奋的成果。基于这些研究成果，《指南》以循证医学证据为基础，明确磁共振DWI在急性缺血性卒中的诊断价值，首次正式确认了在急性缺血性卒中诊断上DWI成像是最敏感的手段，具有重要意义，是令临床和影像科医生鼓舞的事。

虽然《指南》明确了在急性缺血性卒中诊断上DWI优于CT，但是由于CT的普及性和在急诊工作中的方便性，以及磁共振对患者要求较高(如不能戴心脏起搏器等)，在急诊临床应用上，磁共振检查并不能完全取代CT。

“时间就是脑”，在高效率的卒中诊治团队中，放射科医师的参与十分重要，他们的积极配合与协作是患者得到及时救治的保证。北京天坛医院放射科开展24小时的急诊磁共振检查已有5年时间，其采用的DWI、PWI成像为众多缺血性卒中患者带来了救治机会。尽管如此，我们也一直积极关注和评价影响卒中患者临床预后的卒中神经影像学技术的发展。

《指南》为临床不再以固定的时间窗来选择适合的病例进行溶栓治疗提供新的指导；DWI基线图就像脑急性缺血的一幅病理生理组织图，随着溶栓治疗的进行，这幅图也在发生变化，它对梗死的最终结局、患者预后的预测都提供了形象的可靠依据。虽然目前脑血管病的治疗尚未得到切实的改变，但《指南》毕竟为改善卒中患者的预后带来了新的希望。

Comment from Prof. Jian-ping DAI:

From identification of acute ischemia to prediction of final infarction size and recognition of penumbra to prediction of clinical outcome, medical imaging is continuously working and provides useful information. Based on these results, American Academy of Neurology publishes the guideline in which the significance of clinical use of DWI in ischemic stroke is stressed. It is the first time that the specific value of DWI in the diagnosis of acute ischemic stroke is off i cially conf i rmed.

This guideline might guide the physicians to select suitable patients for thrombolytic therapy not based on a fixed time window. The guideline draws a pathophysiology picture of acute ischemia on DWI baseline map. This picture changes as the therapy goes on. The prediction of the prognosis of stroke patients has been provided on a sound basis from the picture.Although the treatment of cerebrovascular disease has not been a real transformation, the guideline improves the prognosis and brings a light for future practice.

Although it is clarified in the guideline that DWI is superior to CT in the diagnosis of ischemic stroke, MRI can not fully replace CT in emergency department in many situations because of the advantages of CT. Exploring the possibilities of CT perfusion as well as other CT information for diagnosis of ischemic stroke is the task for neuroradiologist.

“Time is brain”. The eff i cient participation of neuroradiologist in the stroke unit team is important for the fate of stroke patients. An active collaboration and cooperation among the stroke unit team members offers a timely treatment guarantee. Beijing Tiantan hospital established the fi rst stroke unit in China. The imaging center of neuroscience in the hospital has performed a 24-hour stroke MRI for five year. With MRI conventional scan and DWI, ischemic stroke has been well evaluated and many stroke patients got benef i t.