老年恶性肿瘤患者凝血-纤溶功能变化的临床观察

宫雅南 董莲萍 周慧群

随着平均寿命的延长，老年人恶性肿瘤的发病率越来越高。临床观察发现老年恶性肿瘤患者合并血栓性疾病的事件发生率较其它疾病明显升高，导致生活质量降低和生存时间缩短。故我们对2006年1月～2008年6月我科收治的老年恶性肿瘤患者的部分凝血、纤溶指标进行了检测，结果报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年1月～2008年6月在我科住院的老年肿瘤患者32例，全部病例经病理确诊，男19例，女13例，年龄65～86岁，平均年龄73.4岁，其中肺癌13例，肠癌6例，胃癌5例，胰腺癌2例，乳腺癌3例，淋巴瘤3例。同期住院60岁以上患其它疾病(高血压5例，冠心病5例，糖尿病5例，慢支肺气肿5例)的非肿瘤患者20例，20例正常人作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 病人入院后空腹采静脉血，以3.8%枸橼酸钠1:9抗凝，3000rpm离心10分钟，分离上清血浆进行检测。肿瘤患者检测前均未进行抗凝治疗、手术、化疗、放疗等。

1.2.2 检测项目 血管性血友病因子抗原含量(vWF:Ag)、凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)、抗凝血酶-Ⅲ活性(AT-Ⅲ)、D-二聚体定量(D-Dimer)。

1.2.3 检测方法 检测项目严格按试剂盒的操作方法，使用STAGO全自动血凝仪上机检测。

1.3 统计方法 全部数据采用SPSS10.0统计软件进行处理，采用多元方差分析、t检验统计方法进行检验。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 三组vWF Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ、D-Dimer水平详见表1，结果：肿瘤患者的vWF:Ag、FⅧ:C、D-Dimer水平比非肿瘤患者、正常人明显增高(P＜0.01)，非肿瘤患者的vWF:Ag、FⅧ:C、D-Dimer水平又比正常人增高(P＜0.05)；肿瘤患者的AT-Ⅲ水平比非肿瘤患者、正常人降低(P＜0.05)，非肿瘤患者和正常人比较无明显差异(P＞0.05)。

2.2 32例肿瘤患者在住院期间及后期(3个月内)追踪临床确诊为深静脉血栓形成的有7例(7/32，21.87%)，非肿瘤组和正常人组未发现血栓形成病例。将肿瘤患者按是否有血栓形成分为血栓组和非血栓组，两组vWF:Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ、D-Dimer水平详见表2，结果：血栓组的D-Dimer水平比非血栓组增高(P＜0.05)，两组vWF:Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ水平比较无明显差异(P＞0.05)。

3 讨论

随着临床血栓检查与诊断方法的发展，恶性肿瘤合并血栓的发现率正逐步提高，并发现血栓形成、出血是恶性肿瘤患者最常见的并发症和第二位常见死因[1]。恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的危险性明显高于非肿瘤患者[2]。许多实验研究表明，90%以上的恶性肿瘤患者出现凝血－纤溶系统相关指标异常，这远高于临床症状的发生率[3]。本研究对32例老年恶性肿瘤患者部分凝血和纤溶指标进行了检测，结果显示：老年肿瘤患者vWF:Ag、FⅧ:C、D-D水平比非肿瘤患者、正常人明显增高，AT-Ⅲ则比非肿瘤患者、正常人降低。

血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)和凝血因子Ⅷ(FⅧ)均是凝血因子。vWF的主要生理功能包括介导内皮下胶原与血小板粘附、促进血小板栓形成和结合并运输FⅧ，使后者稳定不被破坏[4]。vWF在内皮细胞损伤时释放增加，因此是血管内皮细胞受损的敏感指标之一。vWF水平升高提示高凝状态，血栓形成的风险增大。目前认为肿瘤患者引起vWF水平升高的机制包括：(1)肿瘤细胞浸润血管直接损伤血管内皮细胞；(2)肿瘤细胞膜上产生少量的凝血酶，导致血小板的粘附与聚集，并沉积于血管内皮，损伤内皮细胞；(3)肿瘤细胞分泌血管通透因子，使微血管通透性增加；(4)肿瘤细胞可诱导巨噬细胞和淋巴细胞产生TNF、IL-1、IL-6等细胞因子，这些因子直接损伤内皮细胞，(5)肿瘤患者卧床、活动减少、肿瘤压迫导致血流淤滞，血流淤滞导致的缺氧也直接引起内皮细胞的损伤，(6)化疗药物、PICC置管等可直接损伤内皮细胞；FⅧ在循环血液中与vWF以复合物的形式存在，在凝血酶生成的内源性和外源性两条途径中起着重大的作用。有学者研究了静脉血栓与FⅧ升高的关系，对不同水平的FⅧ与静脉血栓发病率的关系作了研究，结果表明静脉血栓的发生与FⅧ水平升高密切相关的[5]，但其机制尚不清楚。本研究结果显示：vWF和FⅧ的水平明显升高，说明肿瘤患者血管内皮细胞受损，FⅧ的生成增加，使血液处于高凝状态，增加血栓形成的风险。

在正常情况下，AT-Ⅲ与肝素结合后抑制凝血酶、纤溶酶及多种凝血因子的活性，维持凝血-抗凝平衡，是防止血栓形成的重要抗凝物质。本研究结果：肿瘤患者的AT-Ⅲ水平比非肿瘤患者、正常人降低。推测其机理：在肿瘤患者，由于血管内皮损伤，使内皮细胞破坏，局部释放AT-Ⅲ减少，同时凝血因子被大量激活，AT-Ⅲ被大量消耗，而致活性下降。

D-D作为交联纤维蛋白的特异性降解产物，其水平的增高反映继发性纤溶活性增强，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的特异性分子标志物[6]。D-D增高间接反映了血管内皮受损，患者机体处于高凝状态[7]。本研究显示，肿瘤患者D-D水平升高，表明肿瘤患者存在凝血及继发性纤溶活性的异常活跃。

文献报道肿瘤患者血栓形成发生率为10～15%[8]，本研究的追踪结果，血栓形成发生率是21.87%(7/32)，比文献报道高。这可能与患者年纪大，活动少有关。

一般来说，凝血物质水平越高，抗凝物质水平越低，血栓形成的风险越大。本研究亦显示：肿瘤组vWF:Ag、FⅧ:C水平明显升高，AT-Ⅲ水平明显降低，血栓形成的发生率也比非肿瘤组明显增高，但血栓组和非血栓组vWF:Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ水平并无明显差异，那么处于高凝状态的肿瘤患者是否还有另外某些因子对血栓形成有促进作用呢，还有待进一步的研究。

综合上述，老年恶性肿瘤患者机体处于高凝状态，伴有vWF:Ag、FⅧ:C、D-二聚体水平的异常增高，AT-Ⅲ水平的异常降低，血栓形成的风险比非肿瘤患者大。

表2 血栓组和非血栓组凝血－抗凝－纤溶分子标记物含量的比较(±s)

表2 血栓组和非血栓组凝血－抗凝－纤溶分子标记物含量的比较(±s)

*两组比较P＜0.05

表1 不同组别凝血－抗凝－纤溶分子标记物含量的比较(±s)

表1 不同组别凝血－抗凝－纤溶分子标记物含量的比较(±s)

*与正常对照组比较P＜0.05，**与正常对照组比较 P＜0.01，▲与非肿瘤组比较P＜0.05，#与非肿瘤组比较P＜0.01

[1]Rickles FR, Levine MN. Epideminology of thrombosis in cancer[J].Acta Haematol,2001,106:6-12.

[2]Levitian N,Dowlati A,Remick SC,etal.Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy.Risk analysis using Medicare claims dada[J].Medicine(baltimore),1999,78:285-291.

[3]Shen VS,Pollock EW.Fatal pulmonary embolism in cancer patients:is heparin prophylaxis justified[J].South med J,1980,73(7):841-843.

[4]Conway DS,Pearce LA,Chin BS,etal.Prognostic value of plasmavon willebrand factor and soluble P-selection as indices of endothelial damage and platelet activation in 994 patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Circulation,2003,107:3141-4135.

[5]Rosendaul FR.High levels of factor Ⅷ and venous thrombosis[J].Thromb Haemost,2000;83:1-2.

[6]马付坚,黄承东.急性脑梗塞患者凝血、抗凝及纤溶状态评价[J].右江民族医学院学报,2000,4(6):525.

[7]Hu J,Wei W,Din G,etal.Variations and clinical significance of coagulation and fibrinolysis parameters in patients with diabetes mellitus[J].J Tongji Med Univ,1998,18(4):233.

[8]Sutherland D E,Weitz I C,Liebman H A.thromboemboilc complications of cancer:epidemiolopy,pathogenesis,diagnosis,and treament[J].Am J Hematol,2003,72(1):43-52.