195例胺碘酮非心血管系统方面药物不良反应文献分析

梅叶祥

胺碘酮为含碘苯呋喃衍生物，高度脂溶性药物，几乎不溶于水，自美国FDA批准胺碘酮用于心律失常治疗至今已20余年。它是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。近期中华医学会心血管病学分会刊出该药物的临床应用指南［1］，做为一种广谱的抗心律失常药物，其临床应用越来越广泛，但其药物的不良反应的报道也越来越多见，几乎遍及人体各个系统。现就文献报道的195例不良反应进行回顾性分析。

1 资料与方法

通过中国知网，作者检索1994～2007年14年中有关胺碘酮非心血管系统方面药物不良反应临床报道资料。按照卫生部原药物不良反应监察中心制定的药物不良反应判断标准，对所报道的病例的临床资料进行核查，其中符合要求的有195例。通过文献计量分析法，对胺碘酮所致非心血管系统方面不良反应进行回顾性分析，希望为临床安全用药提供帮助。

2 结果

胺碘酮所致非心血管系统方面不良反应195例，其中男103例，女92例，年龄12～86岁，从用药到出现不良反应时间长短不等，有的用药即刻即有不良反应发生，具体表现见表1。

表1 195例非心血管系统方面不良反应表现

3 讨论

胺碘酮非心血管系统方面药物不良反应类型多样，主要集中在呼吸系统，消化系统，甲状腺三大系统，其他系统副作用也有报道。

3.1 呼吸系统 胺碘酮对呼吸系统的毒性是最严重的并发症，有肺泡炎、肺浸润、肺纤维化和胸膜炎四种类型，发生率约为1% ～17%。通过分析，我们可以看出，在胺碘酮非心血管不良反应的195例中，呼吸系统不良反应有76例，所占比例最多。既往认为胺碘酮的肺毒性是呈时间和剂量依赖性的，但近来文献报道小剂量短疗程使用胺碘酮也会导致严重的肺损害［2］，甚至在静脉使用胺碘酮数分钟后即出现咳嗽等呼吸道症状。胺碘酮所致肺毒性的机制还不明确，可能源于直接的药物毒性作用，也可能是免疫反应所致间接作用的结果。治疗过程中一旦出现呼吸系统副反应，应该立即停药，必要时使用糖皮质激素。同时定期(3～6个月)复查全胸片和肺功能，对于早期检出胺碘酮的肺毒性是有帮助的。

3.2 消化系统 胺碘酮对消化系统的毒副作用主要表现为胃肠道反应和肝损害，偶有胰腺炎的报道。胺碘酮急性肝损害多发生在静脉注射的患者，虽然发生比例不高，且停药后肝功能多能恢复，但也有导致患者死亡的报道［3］。温伟等研究发现出现肝损害的胺碘酮用量为200～1740mg，平均(1073±413)mg;用药至发生肝损害的时间为12～48h，平均(24.0±7.9)h。目前认为胺碘酮用药过程中出现肝损害的原因有:①助溶剂聚山梨醇酯80致肝损害学说;②心功能损害导致肝细胞对胺碘酮毒性效应的易感性增加学说;③静脉滴注致血浆和肝内高浓度胺碘酮引起肝损害学说。密切观察患者血清酶学的变化，有助于早期发现肝损害。

3.3 内分泌系统 胺碘酮引起内分泌系统的损害，主要表现在甲状腺系统病变(包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退)，偶可表现为类皮质醇增多症及闭经一溢乳综合征。甲状腺功能异常的发生率各家报道不一致，从3% ～18%不等。胺碘酮是含2个碘原子的脂溶性苯唑呋喃衍生物，每片胺碘酮(0.2g)含有75mg有机碘。胺碘酮引起甲状腺功能紊乱的原因可能为:①过量的碘可产生抗甲状腺效应，也称为Wolff-Chaikoff效应;②胺碘酮特异性抑制5，脱碘酶，导致外周细胞T4转化为T3减少;③还可以影响甲状腺激素代谢导致外周细胞内基础T4下降，T3生成减少;④胺碘酮刺激和破坏甲状腺滤泡，可发生化学性甲状腺炎，T3和T4释放入血。胺碘酮造成的甲状腺功能紊乱，临床表现一般比较轻微，大部分病例经停药或激素治疗后好转。

3.4 神经和精神系统 对神经系统的损害主要表现在周围神经病变、小脑毒性、视神经病变、肌肉病变和帕金森综合征。有报道称发病率可高达20% ～40%，与药物剂量有关。Silva等对胺碘酮导致的周围神经病变进行腓肠肌神经活检，发现细胞内溶酶体包涵物以及轴突变性。胺碘酮导致小脑症状的机理尚不完全清楚，有报道认为可能和药物在小脑浦肯野细胞内的集聚有关。胺碘酮引起精神障碍的原因还不明确。

3.5 血液系统 杜万红在给患者口服胺碘酮(0.1g/d)，3个月后出现全身出现紫癜，散在分布，双下腿胫前呈密集分布，无瘙痒，查血小板计数62×109/L。停服胺碘酮后紫癜消退，再服时再次出现。因此，长期口服胺碘酮的患者应定期复查血小板。贾宝成等［4］研究胺碘酮对瓣膜置换术后房颤患者凝血酶原时间(PT)变化的影响，由于静滴胺碘酮吸收快，血浆消除率低，与蛋白质高度结合(96%)，而口服华法林生物利用度＞90%，与蛋白质大量结合，当两者合用时，自由华法林将大量增多，华法林生物利用度增加而导致半衰期增加，使PT明显延长，甚至造成临床出血倾向。其建议在静滴胺碘酮后，华法林的剂量应减少原剂量的1/3～1/2，最好在给静滴胺碘酮3d后复查PT。

3.6 过敏反应 胺碘酮引起的过敏反应较少见，但发病急、危害重。胺碘酮所致的速发型过敏反应的表现为在静脉滴注胺碘酮过程中出现头晕、胸闷、出汗、恶心、颜面潮红、血压明显降低等表现。详细询问患者病史、有无药物过敏史等，严密心电监护，缓慢静推，并准备好抢救药品等可能会减少这一并发症的发生。另外，胺碘酮注射液说明书上已明确指出“仅使用等渗葡萄糖溶液配制”，因为如果使用等渗生理盐水配制有可能产生一系列化学反应而生成沉淀物，当静脉注射时会产生严重后果;另一方面有可能溶液中离子相互作用而影响药效。故临床使用胺碘酮注射液时应使用5%葡萄糖配制。

3.7 胺碘酮非心脏药物不良反应的防治 胺碘酮的药理机制复杂，非心脏不良反应多种多样，在临床工作中要提高警惕。不同患者的用量有很大差别，静脉使用的剂量和方法因人而宜。用药过程中要密切关注患者生命体征的变化，维持用药时要定期复查甲状腺功能、肝功能、全胸片、血常规等。如果出现提示某一器官系统毒性作用的症状，应当进行相关的实验室检查。但有时候药物不良反应与患者自身病情的变化难与区别，如心衰的患者使用胺碘酮抗心律失常时，胸闷、气急症状加重，难以分辨是心衰加重还是出现肺毒性反应，必要时应行胸部CT等进一步检查。总之，一旦出现不良反应，应视患者病情，及时给予对症处理、减量或停药观察。

［1］中华医学会心血管病学分会.胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008).中华心血管病杂志，2008，36(9):769-777.

［2］王艳飞，薛燕，崔朝勃.短期小剂量胺碘酮致肺间质纤维化1例.临床肺科杂志，2008，13(1):114.

［3］芦涤，金鹏.静脉胺碘酮致急性肝衰竭1例.临床荟萃，2007，22(9):660.

［4］贾宝成，庄聪文.静滴胺碘酮对抗凝患者凝血酶原时间影响.临床军医杂志，2003，31(2):15-16.