血脂蛋白(a)与类风湿关节炎患者心脑血管事件关系的初步探讨

朱 ,袁晨燕

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院免疫科,江苏南京,210009;2.南京东南大学附属中大医院检验科,江苏南京,210008)

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一独立、富含胆固醇的血浆脂蛋白,其代谢途径不明,Lp(a)在人群中呈偏态分布,目前把浓度>300 mg/L定为病理性升高,为动脉粥样硬化的独立危险因素[1]。在收治患者过程中作者发现Lp(a)异常(>300 mg/L)在活动的类风湿关节炎(RA)患者中较多见,这引起作者对RA患者血脂分析与炎症指标关系的研究兴趣,据此对一定时间段入院患者的相关指标进行研究分析,以探讨Lp(a)与 RA患者的心脑血管事件发生的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2007年2月～2007年9月南京中大医院风湿科收治的住院患者共393例,包括各类自身免疫病患者(均符合各疾病诊断/分类标准)及非免疫疾病患者。

1.2 方法

标本采集:所有患者入院时取空腹静脉血5 mL;RA患者入院后予中小剂量类固醇激素(≤40 mg/d)+DMARDs治疗,2周后再次取患者空腹静脉血5 mL。

血脂全套分析:甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HLD)、Lp(a)、脂蛋白 A-I(apoA-I)、脂蛋白B100(apoB),使用免疫比浊法进行测定(Beckman公司,型号:Synchron.LX100),质控合格。其中Lp(a)>300 mg/L定为升高。

类风湿因子、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)常规方法仪器检测。

2 结 果

2.1 入选病例的一般情况

女性352例,男性41例,年龄 15～86岁,平均42岁。其中RA患者64例,原发干燥综合征(SS)患者45例,系统性红斑狼疮(SLE)患者50例,强直性脊柱炎(AS)患者34例,混合性结缔组织病(MTCD)患者12例 ,骨关节炎(OA)38例,风湿性多肌痛(PMR)患者35例,痛风患者21例,肌炎/皮肌炎(DM/PM)患者22例,系统性硬化症(SSc)患者11例,其它(反应性关节炎、银屑病关节炎、结节红斑、丹毒、尿路感染、肺炎患者、系统性血管炎、白塞病等因统计量较小归为一类)患者共61例。心脑血管事件包括:冠状动脉造影或心电图提示的冠心病、心肌梗塞,头颅CT或磁共振证实的脑梗塞。

2.2 Lp(a)升高在不同类型疾病中的分布

393例患者中Lp(a)升高 RA36例、SS8例、SLE10例、AS4例、MCTD3例 、OA5 例、PMR3例、痛风2例、DM/PM3例、SSc2例、其他21例。Lp(a)升高在不同类型疾病中的分布有显著差异(P<0.01),其中RA患者血Lp(a)升高较其他疾病常见。其他血脂成分各疾病无明显差异。相关性分析提示Lp(a)的变化与其他脂质成分、炎症指标无相关性。

2.3 RA患者的心脑血管事件发生率与Lp(a)的相关性

基于Combe等的研究结果[2-4],本研究未再对患者性别、年龄、吸烟等危险因素进行混杂分析,剔出原发糖尿病(2例)、高血压病患者(5例)后,结果显示RA患者心脑血管事件发生率高于非RA的患者。心脑血管事件发生率与Lp(a)浓度成正相关(P<0.01)。

2.4 治疗前后血脂水平对比

糖皮质激素+DMARDs治疗2周(未使用降血脂药物),RA患者TG、LDL、apoB浓度均较入院时下降,差异有统计学意义,以TG降低最为显著,见表 1。

表1 RA患者治疗前后相关指标对比

3 讨 论

RA是慢性免疫炎性疾病,研究表明RA患者比普通人群患者更易发生动脉粥样硬化,在调整年龄、糖尿病、吸烟、体重指数等危险因素后,该患者群心脑血管事件发生率仍比普通人群高3倍[2-4]。推测有其他独立危险因素在起作用。本研究检测入院患者的血脂全套后发现RA患者血中Lp(a)升高的发生率明显高于其他疾病,而其他脂质成分异常在各疾病的分布无显著差异,且Lp(a)本身与其他脂质成分、炎症指标无相关性。作为脂质成分的一种,早20上世纪60年代Lp(a)就被认为是急性期反应物质,如心肌梗塞或外伤手术后,现认为它与血栓形成有关[5]。Lp(a)以含有特殊类型的载脂蛋白(a)[apo(a)]为特征,其内部脂质成分和LDL极为相似,而外周蛋白质部分由apoB100和一富含神经氨酸的糖蛋白即apo(a)组成,在完整Lp(a)颗粒中2者以双硫键共价相连,其比例因人而异,可为2:1、1:2或1:1[6-7]。RA患者发生动脉粥样硬化的危险因素包括:异常脂质谱、前血栓形成因子、炎症介质[8]。Lp(a)既是脂质成分又能影响血栓形成,其机制包括:①Lp(a)可激活内皮细胞Rho/Rho激酶依赖性细胞内信号级联放大效应,增加内皮细胞的渗透性,容易渗透至血管内皮下层,诱导内皮细胞趋化因子I-309活性增加,后者吸引单核细胞至内皮下层,另外Lp(a)易与寡糖类物质结合被内皮细胞吞噬细胞,吞噬而形成泡沫细胞导致血管壁的损伤及炎性反应,直接进入动脉粥样硬化的发生发展过程;②Lp(a)中的apo(a)KringLe结构与纤溶酶原相似,与纤溶酶原结合点结合后,能抑制纤溶酶原转变为纤溶酶,阻止纤维蛋白溶解,导致血栓形成,并能刺激人血管内皮细胞及肝脏细胞分泌纤溶酶原物抑制剂;炎症介质在自身免疫和动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用,如肿瘤坏死因子α、白介素-1等,但即使它有多重作用,本研究显示其他免疫病患者心脑血管事件发生率在总体上仍低于RA,那么,与炎症介质相比,RA患者血Lp(a)异常升高在RA心脑血管发生的机制中可能更为关键,RA可能与高血压病、糖尿病一样是动脉粥样硬化的危险因素(疾病)。

Lp(a)的生成表达主要由基因控制,不受性别、年龄、体重、体育锻炼和降脂药物影响,其多态性与内含的apo(a)的多态性关系密切,11种含有2条不同apo(a)多态型的组合可形成66种表型,其中最常见的 6种单一多态型根据分子量(400 ～800KD)命名为 F、B 、S1、S2、S3 和 S4,这是根据它们与apoB100相比较的相对电泳迁移率来确定的。Asanuma等[9]对RA患者血清Lp(a)浓度和apo(a)表型进行分析,他认为RA患者中与S3基因占优势是引起这些患者血Lp(a)升高的原因。本研究中RA患者使用激素+DMARDs治疗后TG、LDL、apoB显著下降,而血Lp(a)变化无显著差异。当然,在这些患者中通过治疗 RA本身以降低患者血TG、LDL、apoB浓度,在一定程度上也起到保护血管内膜作用。

本研究不足之处在于样本量仍偏小,缺乏对RA患者心脑血管事件发生率的进一步随访,控制免疫炎症的药物究竟能否降低Lp(a)浓度也有待大样本研究证实。如果更多确凿的证据支持Lp(a)在RA与动脉粥样硬化之间的关键作用,那么对S3基因阳性的RA患者进行冠心病早期预防是非常必要的。

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