术前动脉介入化疗治疗进展期胃癌的病例对照研究

李东 吴萍山

上海市安亭医院外科，上海 201805

术前动脉介入化疗治疗进展期胃癌的病例对照研究

李东 吴萍山

上海市安亭医院外科，上海 201805

背景与目的：目前我国胃癌早期发现率较低，80%的胃癌患者就诊时即为进展期，总体疗效较差。本研究采用对照研究，旨在探讨术前动脉介入化疗（preoperative arterial infusion chemotherapy，PAIC）治疗进展期胃癌的价值及其安全性。方法：治疗组：诊断明确，自愿接受PAIC，无强烈全身反指征者列入治疗组。105例临床诊断为Ⅱ期以上胃癌患者在术前接受动脉介入化疗，方案为：氟尿嘧啶（5-FU）750 mg/m2，丝裂霉素（MMC）10 mg/m2，顺铂（DDP）60 mg/m2。经股动脉插管至相应病灶供血区一次性灌注化疗，7～10 d后行胃癌根治术手术。对照组：不愿接受或全身情况不允许行动脉化疗者列入对照组。同期收治95例Ⅱ期以上进展期胃癌患者行常规手术+术后静脉化疗。观察动脉介入化疗后肿瘤病灶的病理变化、不良反应及生存率变化。结果：动脉介入化疗组105例全部完成术前介入化疗，不良反应主要是胃肠道反应、骨髓抑制、个别病例（2例）动脉介入化疗后2～3 d发生胃出血。化疗后全部施行切除性手术，其中91例（86.6%）获得根治性切除R0，术后并发症发生率为18.1%。1、3和5年生存率分别是96.2%、68.6%和52.4%。常规手术组65例（68.6%）获得R0切除，术后并发症发生率是22.1%。1、3和5年生存率分别是88.4%、38.9%和28.4%。结论：术前动脉介入化疗能提高进展期胃癌患者的手术切除率和术后生存期；机体对介入化疗的耐受性良好，全组无严重不良反应。术前介入化疗对改善胃癌患者预后具有重要价值。

进展期胃癌； 术前动脉介入化疗； 治疗价值

胃癌是我国的高发肿瘤之一，长期以来，由于我国内镜普查率低，超过80%的胃癌患者就诊时已为进展期。尽管扩大根治术加淋巴结清扫术在某种程度上可以改善进展期胃癌的预后，但不容置疑的是，胃癌的外科手术治疗已经达到了一个平台期，单靠外科手术和传统的术后辅助化疗，其结果并不令人满意。大部分进展期胃癌患者，即使勉强行根治性手术切除，但因亚临床转移灶的存在，易于复发或转移，总体疗效较差。因此，新辅助化疗越来越受到重视。其中，术前动脉介入化疗是一种有潜力的治疗途径，有望成为改善进展期胃癌患者预后的重要方法之一。

我院从2000年1月至2004年12月期间，对105例进展期胃癌患者进行了术前动脉介入化疗，同期随机选择95例进行传统手术治疗的进展期胃癌患者作为对照组。术后均进行辅助化疗，化疗方案相同。对两种方法进行了分析比较，经过5年的随访，现总结报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 取2000年1月—2004年12月期间我科共收治的200例胃癌患者，其中男性138例，女性62例，年龄在38～75岁，平均年龄为58.5岁。所有病例均经胃镜活检，且病理均证实为胃腺癌。通过GI检查及上腹部增强CT或B超检查，明确为Ⅱ期以上。根据患者意愿和全身情况分为治疗组和对照组。

诊断明确后向患者介绍治疗方法，自愿接受动脉介入治疗，无严重全身禁忌证者列入治疗组，105例列入术前动脉介入化疗组；不愿行动脉介入化疗或全身情况不宜者（例如心肺功能不佳）采用常规治疗方法，列为对照组，95例列为常规手术组。两组胃癌病情大体相同，差异无显著性（P=1.22，表1）。介入组患者无放化疗史、血常规、凝血功能和肝肾功能正常，无严重心肺功能异常，介入术前患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用Seldinger法经一侧股动脉插管，根据肿瘤病灶不同，超选择不同的供血动脉（表2）。化疗方案采用FMD方案：5-FU 750 mg/m2，MMC 10 mg/m2，DDP 60 mg/m2。首先推注地塞米松10 mg，然后在15 min内缓慢推注化疗药物，拔管后在动脉穿刺处压迫10 min，“8”字绷带加压包扎，同时给予水化利尿，平卧24 h后去除压迫绷带。介入化疗后7~10 d实施手术。手术方式根据病灶部位、侵犯范围和淋巴结转移情况而定。对幽门窦区肿瘤，宜作远侧胃次全切除，并整块清扫1、3、9、12组淋巴结；对胃体区肿瘤，通常作全胃或远侧近全胃切除，对贲门胃底区肿瘤，原则上作全胃切除，若排除5、6淋巴结转移，行近侧胃次全切除。若肿瘤侵犯胰腺体尾部或脾门，则行 D3手术。全部手术由同一手术组完成。

表 1 两组胃癌患者基本情况表Tab. 1 Base-line characteristics of the patients with gastric cancer

表2 胃癌部位与介入的动脉选择Tab.2 Gastric cancer location and the choice of artery

1.3 观察指标 ⑴介入化疗后近期观察、记录患者的不良反应、并发症。⑵对切除后标本进行详细的组织病理学研究，观察介入化疗对组织和肿瘤细胞的影响。按照日本胃癌规约12版中关于胃癌内科治疗的记载评定疗效：0级（无效）：癌前缘细胞无变性、坏死；Ⅰ级（轻度有效）：1/3~2/3癌细胞变性、坏死；Ⅱ级（中度有效）：2/3以上癌细胞变性、坏死；Ⅲ级 （显著有效）：全部癌细胞坏死、消失，以肉芽组织或纤维组织代替。

1.4 定期随访 观察术后1、3和5年的生存率。采用专科门诊、电话咨询、上门访问等方法与患者和家属保持联络。对久无联络者查阅政府生命统计档案以确认生存期。随访时间为5年，如生存期未满5年者，则以死亡时间为截止期。

1.5 统计处理 采用SPSS15.0软件进行统计分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较用Logrank法检验，P<0.05有统计学差异。

2 结 果

2.1 动脉介入化疗后结果

2.1.1 消化道反应 治疗组105例中84例（80%）出现恶心呕吐、胃纳下降等消化道症状，均在Ⅰ/Ⅱ级，以第1个24 h内最为明显，给予对症处理后2 d内往往缓解。

2.1.2 骨髓抑制 41例在1周内出现Ⅰ/Ⅱ级白细胞减少，13例出现Ⅲ级反应，经处理多在1周内恢复。

2.1.3 呕血 2例在介入化疗后次日出现少量呕血，可能与肿瘤组织坏死有关，保守治疗未缓解，在介入后第3天提前手术，手术过程及术后恢复均顺利，术中未见胃壁坏死和穿孔表现。

2.1.4 淤血 股动脉穿刺处出现大片皮下淤血12例，可能与反复穿刺和术后早期下肢活动有关。

2.2 手术结果 治疗组105例患者均接受手术，其中91例（86.67%）获得根治性切除（R0切除）；对照组95例中65例（68.42%）获R0切除。介入化疗组手术情况：⑴肉眼可见肿瘤周围组织出现不同程度纤维化，周边易剥离，术中出血少。⑵病灶缩小，3例术前溃疡型癌灶直径均在5 cm以上，经术前介入化疗后手术，术后检查标本溃疡直径缩减至1 cm左右，化疗效果尤其明显。⑶淋巴结缩小，5例术前CT检查显示胃周淋巴结肿大，直径大于2.5 cm，术中发现淋巴结明显缩小，易于剥离。

2.3 病理观察结果 根据切除标本内肿瘤坏死程度，本组介入化疗后组织病理观察，79例被判定有效，总有效率75.25%， 其中中度有效32例（30.47%），轻度有效47例（44.76%）。

2.4 术后并发症 术前介入化疗组术后出现并发症共19例（18.1%），包括：肺部感染6例，切口感染2例，急性心衰3例，吻合口水肿2例，切口脂肪液化3例，腹腔淋巴漏1例，术后早期炎性肠梗阻2例。对照组术后发生并发症21例（22.1%），包括：肺部感染5例，十二指肠残端漏1例，吻合口漏1例，吻合口水肿2例，吻合口出血1例，腹内疝1例，急性胰腺炎1例，淋巴漏2例，急性心衰2例，切口感染2例，切口脂肪液化2例。术前介入化疗组与对照组术后并发症发生率差异无显著性（P=1.36）。

2.5 术后生存率 本研究200例患者均无术中死亡。在随访期内死亡99例，对术前介入组和常规手术组的生存率比较，1年生存率差异无统计学意义（P>0.05），3年和5年生存率比较差异有统计学意义（P<0.05，图1）。本研究中，常规治疗组和术前介入组的1年生存率分别是88.4%和96.2%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。3年生存率分别是38.9%和68.6%，5年生存率分别是28.4%和52.4%，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。

3 讨 论

根治性手术是目前唯一可能根治胃癌的手段，但实际上仅限于Ⅰ期胃癌，其术后5年生存率可达85%~95%。而进展期胃癌的5年生存率一般仅在30%~50%［1］。即使扩大切除和淋巴清扫范围，也不可能达到生物学意义的根治的效果。同时，我们也了解到，未出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的疗效要好于未手术者，因此，必须寻求其他可能的治疗方法以提高手术切除率，降低复发率。

新辅助治疗的概念首次于1982年提出［2］，1989年Wilke开展了在进展期胃癌方面的新辅助化疗，指出对胃癌进行术前化疗的目的有二：一是为了减少肿瘤的负荷，旨在降低原发肿瘤的分期，增加手术切除率；二是为了防止或延缓转移［3］。胃癌切除术后，由于手术野粘连瘢痕和血供方面的因素，常规化疗难以在原肿瘤区域内达到有效浓度，许多实验模型都证明，胃癌切除术后，手术野会诱导产生促癌细胞生长的刺激因子，诱导癌细胞形成并具有抗化疗药物特性的克隆。

药代动力学研究表明：静脉化疗时，药物进入人体后其分布是由内部血流量决定的。器官供血量大，局部药物分布就多。静脉注射药物后经血液循环途径到达靶器官时，已有相当数量的药物与血浆蛋白结合，具有生物活性的游离药物量减少，从而达不到有效的药物治疗浓度。

经动脉介入化疗，药物是经供血动脉给药，药物首先到达靶器官，其药物分布与静脉给药有较大的不同，不受全身血流分布的影响，高浓度的药物直接到达靶器官，瞬间药物分布浓度可提高数倍或数十倍。动物实验证明，动脉介入化疗时测得的腹腔内各脏器组织内的药物浓度均高于全身化疗组1~7倍以上。其中，胃窦部、胃体部、胃小弯及胃左动脉旁淋巴结等处的药量浓度更明显，达2.68~16.63倍。且化疗药物作用于靶组织的时间延长，组织药物的利用率也有较大的优势［4］。

因此，近年来，随着放射介入学的发展，临床上开展了动脉介入化疗，根据胃癌病灶部位不同，超选择性插管至胃左动脉或胃十二指肠动脉，一次性灌注大剂量化疗药物，从而提高区域内组织的药物浓度，延长对靶组织的作用时间。目前看来，动脉介入化疗优点是：⑴局部化疗减少非靶器官药物接触，全身不良反应轻；⑵经胃周动脉直接大剂量灌注不同作用机制的化疗药物，增强了直接杀伤癌细胞和抑制其增殖的能力；⑶局部化疗后药物经肿瘤静脉回流到门静脉系统，可直接杀灭血循环中的癌细胞，不仅可预防肝转移，且对于已有的微转移灶有较好的治疗作用；⑷对于瘤体较大的病灶，术前介入化疗，可缩小体积，利于Ⅱ期手术；⑸高浓度药物可产生血管炎性反应，出现血管壁水肿内膜增厚，血栓形成，可直接影响肿瘤血供。

术前介入化疗的近期疗效可通过手术后标本的病理改变、根治性手术切除率来评价。远期疗效则通过生存期和生存质量来体现。准确地进行超选择性供血动脉插管是决定介入化疗疗效的关键。本研究中，术前介入化疗组，术中约70%以上病例肉眼可见肿瘤病灶周围胃壁组织和系膜组织水肿疏松，解剖层次较易寻找并易分离，术中出血量少。根据我们以往的研究显示［5］，动脉介入化疗后切除标本病理检查显示：肿瘤细胞核浓缩，细胞间质嗜酸性，癌腺管结构破坏，癌间质炎性细胞浸润，可见泡沫细胞和多核巨嗜细胞，可见钙化和纤维化。90%以上标本中可见血管壁水肿，内膜增厚，血栓形成，转移淋巴结可见坏死细胞。电镜下可见坏死肿瘤细胞核的染色质最初高度致密并聚集于细胞膜附近，出现边集现象，细胞器退变，线粒体明显肿胀、破裂，溶酶体肿胀破裂，出现自溶现象。部分细胞出现凋亡小体。以上表现提示，术前介入化疗近期疗效显著。8例患者术中探查发现肿瘤病灶和淋巴结明显缩小，2例Ⅳ型患者也得到了手术切除。这说明介入化疗可以降低肿瘤分期，变不能手术为可能手术，提高手术切除率。本研究术前介入组根治性切除率为86.67%，常规手术组为68.42%。

本研究5年随访率为100%，可能是因为本院为一地区性起源，患者主要来源为以安亭镇为中心的附近5～6个乡镇为主，流动性较小，患者依从性较高。结果显示，1年生存率两组无明显差异，但介入化疗组患者生存质量明显改善，带瘤生存病例明显减少。两组3年生存率分别为68.6%和38.9%，5年生存率分别为52.4%和28.4%，两组之间差异有统计学意义。

术前介入化疗组的不良反应主要表现在骨髓抑制、胃肠道反应。部分病例出现动脉穿刺处皮下淤血、血肿，经热敷处理后均逐步消失。2例介入化疗后出现胃出血，可能与肿瘤细胞坏死有关，保守治疗24 h未缓解而提前手术。由于短期内大量组织细胞坏死，从理论上讲胃癌的动脉介入化疗有可能出现胃壁坏死和穿孔，临床上也有个案报道［6］，但我们在临床上未曾遇见过。术前介入组患者术后吻合口愈合良好，未出现1例吻合口瘘或十二指肠残端瘘。在术后并发症方面，术前介入组与常规手术组比较，两组分别为18.1%和22.1%，两者比较，差异并无统计学意义。因此我们认为，胃癌患者术前介入动脉化疗是安全可行的。

关于动脉化疗后手术间隔时间，有不同看法，有作者提出间隔1个月进行1次，可行2～3次［7］。我们认为是完全没有必要的，动脉化疗作为手术前治疗只能达到有限目的，并非确定性治疗，间隔时间过长癌细胞又可能增殖。有研究显示，超过3个周期肿瘤缩小不明显，超过4个周期，肿瘤反有增大的趋势［8］。我们认为介入治疗后7~10 d进行手术是适宜的。原因有3点：⑴符合肿瘤细胞增殖动力学原理；⑵化疗药物的不良反应在1周内往往可缓解；⑶本组间隔时间过短的病例，术中均发现胃壁周围组织水肿明显，所以间隔时间过短也非所宜。

目前术前动脉介入化疗研究中存在的问题是：缺乏严格的化疗前肿瘤分期，难以确切评判新辅助化疗较单纯手术和术后辅助化疗在胃癌治疗中的优势，使得新辅助化疗在胃癌治疗中的应用不能像乳腺癌等其他恶性实体肿瘤的治疗一样成为常规，在临床工作中尚未得到广泛的推广。

总之，对胃癌实施新辅助化疗，在理论上是有一定基础，在临床应用中也取得一定的成效。美国Sloan-Kettering 癌症中心的研究认为，术前新辅助化疗已经逐渐成为一种标准疗法［9］。但是仍存在诸多问题，有一定的盲目性，有研究显示［10］，部分患者因化疗无效而丧失手术机会，因此，找出有关胃癌化疗敏感性的生物标记物，是急待解决的问题。

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［3］Wilke H, Preusser P, Fink U, et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer:a phaseⅡ study with etoposide, doxorubicin, and cisplatin［J］. Clin Oncol, 2000, 7(9): 1318-1321.

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［6］万冬强,李国立,刘福坤.术前介入化疗后胃癌穿孔1例［J］.中国普通外科杂志, 2000, 9(4): 334.

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Comparative clinical study on preoperative intra-arterial infusion chemotherapy for advanced gastric cancer

LI Dong, WU Ping-shan(Department of Surgery, Shanghai Anting Hospital,Shanghai 201805, China)

LI Dong E-mail：mikeli.619@163.com

Background and purpose：In China, incidence of gastric cancer is high but early diagnosis is low and treatment results remains poor. The role of neoadjuvant chemotherapy for patients has been explored. In this study,we evaluated the effects and safety of preoperative intra-arterial infusion chemotherapy (PAIC) for advanced gastric cancer.Methods：One hundred and fi ve patients with clinic stage-Ⅱ above advanced gastric cancer were submitted to preoperative intra-arterial infusion chemotherapy using the Seldinger technique. The regimen consisted of 5-FU 750 mg/m2, MMC 10 mg/m2, and DDP 60 mg/m2. Seven to ten days after the PAIC, all 105 patients

operation.Other 95 patients underwent surgery directly as control group. The responses by the tumor lesion and chemotherapy toxicity were observed. The long term survival rate were also evaluated.Results：Pathological examination showed that the tumor cells had changed by chemothrapy. Common adverse effects of PAIC were grade Ⅰ-Ⅱ gastrointestinal discomfort and bone marrow depression. No gastric rupture had occurred. Ninety-one cases (86.6%) underwent curative resection. The 1, 3, and 5-year survival rate was 96.2%, 68.6%, and 52.4% respectively. Among 95 patients with control group, sixty-five cases (68.6%) underwent curative resection.1,3,and 5-year survival rates were 88.4%,38.9% and 28.4%,respectively.Conclusion：PAIC is an effective, and safety chemotherapeutic treatment for advanced gastric cancer. It can affer treatment downstage of disease and enhances resectability. It may also improve the prognosis of advanced gastric cancer.

advanced gastric cancer; preoperative intra-aterial infusion chemotherapy; treatment value

R735.2

A

1007-3639(2010)04-0290-05

上海市卫生局百人计划基金资助项目（No.124）。

李东 E-mail:mikeli.619@163.com

2010-01-04

2010-03-05）