金童颗粒治疗小儿抽动障碍的临床研究

金童颗粒是北京首儿金童医药科技开发有限公司申办的中药六类新药，主治小儿抽动障碍肾阴亏损、肝风内动证。天津中医药大学第一附属医院等全国7家临床试验机构，于2005年11月至2006年10月对该药进行了Ⅲ期确证性临床试验，现报告试验结果。

1 资料与方法

1.1 试验设计

本项试验采用区组随机、阳性药平行对照、双盲双模拟、多中心临床研究的方法。所选病证为小儿抽动障碍肾阴亏损、肝风内动证，按3:1比例分为试验组和对照组。计划试验组入选357例，对照组119例，共476例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照1994年美国精神病学会出版的《精神神经病诊断统计手册》第四版(DSM-IV)[1]中的抽动障碍的诊断标准。儿童抽动障碍病情分度参照耶鲁抽动症整体严重程度量表(YGTSS)[2]制定。

1.2.2 中医证候辨证标准(肾阴亏损、肝风内动证) 参考普通高等教育“十五”国家级规划教材《中医儿科学》[3]制定。主症：运动抽动；发声抽动。次症：两颧潮红；手足心热；潮热盗汗；急躁易怒；失眠多梦；眩晕耳鸣。舌苔脉象：舌红少津；苔光剥；脉弦或弦细数。具备主症1项+次症2项以上，参考舌苔脉象，即可确立辨证。

1.3 中医证候分级量化标准

主症运动性抽动、发声性抽动，以YGTSS评分0分、1～10分、10～18分、19～25分，分为(-)、(+)、(++)、(+++)四级，分别记0、2、4、6分。次症及舌脉，按症状的轻重有无，分为无、有二级，分别记0、1分。

1.4 纳入标准

(1)符合“小儿抽动障碍”诊断标准，并符合中医肾阴亏损、肝风内动证辨证标准；(2)年龄4～14岁；(3)抽动持续2周以上，近2周内未使用过任何相关治疗药物；(4)家长或其他法定监护人签署了知情同意书。

1.5 排除标准

(1)舞蹈症、肝豆状核变性、癫痫肌阵挛、药源性锥体外系症状和其他锥体外系疾病；(2)重度抽动症患者，和抽动症伴发多动症者；(3)合并心血管、肝肾和造血系统等原发性疾病患者；(4)不能用所试验病证病情解释的血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶(GPT)或谷草转氨酶(GOT)增高，尿蛋白“++”以上和尿红细胞“++”以上者；(5)过敏性体质(对两类以上物质过敏)或对已知本制剂组成成分过敏者；(6)患儿不能合作或正在参加其他药物试验者；(7)根据医生判断，容易造成失访者。

1.6 脱落病例标准

(1)出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；(2)试验过程中，患者继发感染，或发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者；(3)受试者依从性差(试验用药依从性<80%)，或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；(4)各种原因的中途破盲病例；(5)无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；(6)受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。

1.7 剔除病例标准

(1)随机化后，发现不符合纳入标准或符合排除病例标准者；(2)随机化后未曾服用试验药物者；(3)随机化后即自动脱落失访，无疗后访视记录者。

1.8 用药方法

试验组 金童颗粒(6 g/袋)：4～7岁，每次6 g，每日2次；7+～10岁，每次9 g，每日2次；10+～14岁，每次12 g，每日2次，口服。同时服用空白泰必利片模拟药。疗程6周。

对照组 泰必利片(100 mg/片)：4～7岁，每次50 mg，每日2次；7+～10岁，每次75 mg，每日2次；10+～14岁，每次100 mg，每日2次，口服。同时服用空白金童颗粒模拟药。疗程6周。

1.9 观察指标及时点

(1)人口学资料，在基线点进行观察；(2)疗效性指标，分疾病疗效、证候疗效、YGTSS计分和、证候计分和、以及主症、次症和异常舌脉，在基线点、第2周末±2天、4周末±4天、6周末±6天(试验终点)观察；(3)安全性评价指标，包括可能出现的不良反应症状、一般体检项目、血、尿、便常规、心电图、肝、肾功能等实验室指标，在基线点和试验终点观察；对于临床控制病例，于用药结束后第6周末±1周进行随访。对于发生不良事件应追踪观察，直到得到妥善解决或病情稳定。

1.10 不良事件观察

不良反应判断肯定有关、可能有关、无法判定、可能无关、肯定无关五级。前3项视为药物的不良反应。

1.11 疗效判定

1.11.1 疾病疗效评定标准 (1)临床控制：抽动发作完全缓解，即使偶有轻度发作不需用药即可缓解；YGTSS评分改善率>95%。(2)显效：抽动发作较治疗前明显减轻；YGTSS评分改善率>75%，≤95%。(3)有效：抽动症状有所减轻；YGTSS评分改善率>50%，≤75%。(4)无效：临床症状无改善或反而加重；YGTSS评分改善率≤50%。YGTSS评分改善率= [(疗前总积分-疗后总积分)]/疗前总积分]×100%。

1.11.2 中医证候疗效标准 (1)临床控制：“证候计分和”减少>95%。(2)显效：“证候计分和”减少>70%，≤95%。(3)有效：“证候计分和”减少>30%，≤70%。(4)无效：“证候计分和”减少≤30%。

1.12 统计分析方法

所有临床病例资料经认真审核确认完整无误后交统计分析师,利用Access进行数据双输录入,经核对无误后将数据锁定,再运用SAS 8.2统计软件按要求进行全分析集(FAS)和符合方案分析集(PPS)的相应统计处理与分析,得出两组各项指标差异是否有统计学意义的结论。根据研究目的和资料的性质选用适合的统计方法,如χ2检验、t检验、方差分析、Wilcoxon符号秩和检验等。应用CMH χ2检验比较两组的有效率以控制各中心混杂因素的影响。除非劣效检验外，所有的检验水准均定为0.05。

2 结果

2.1 病例分布

共入选469例受试者，试验组352例，其中剔除11例，脱落8例；对照组117例，其中剔除1例，脱落4例。按统计分析计划，449例患者进入PP分析总体，457例患者ITT分析总体和安全性分析总体。全部病例均签署知情同意书。

2.2 可比性分析

试验前两组基线特征，除感染因素、4～7岁运动性抽动、10～14岁发声性抽动及YGTSS积分外，两组之间差异均无显著性意义，PP分析、ITT分析的结论一致，具有可比性。

2.3 疗效分析

2.3.1 两组疾病疗效比较(PP) 金童颗粒组336例，临床控制29例，显效73例，有效155例，无效79例，控显率为30.33%，总有效率为76.46%；泰必利组113例，临床控制8例，显效23例，有效51例，无效31例，疾病控显率为27.43%,总有效率为72.56%。组间差异无统计学意义(CMH=0.918,P=0.338)；两组疾病疗效控显率的非劣效检验成立，即试验组疗效不劣于对照组(统计量u=4.046，P<0.05)，说明两种药物疗效相近。ITT分析与PP分析的结论一致。

2.3.2 两组中医证候疗效比较(PP) 金童颗粒组336例，临床控制22例，显效94例，有效200例，无效20例，愈显率为34.48%，总有效率为94%；泰必利组113例，临床控制5例，显效33例，有效68例，无效7例，愈显率为33.6%，总有效率为93.78%。两组比较，差异无统计学意义(CMH=0.124，P>0.05)。ITT分析与PP分析的结论一致。

2.3.2 两组运动性抽动积分、发声性抽动积分、YGTSS积分变化情况比较(PP) 金童颗粒组运动性抽动、发声性抽动、YGTSS积分治疗前后自身比较，z分别=20.679、13.27、19.745，P<0.001，治疗后较疗前抽动症状明显改善。上述三项指标疗前、疗后和治疗前后差值的组间比较，只运动性抽动积分、YGTSS积分，组间差异有显著性意义，试验组积分小于对照组外，其余差异均无显著性意义，见表1。

2.3.4 中医证候单项评分 各中医证候单项评分历时变化的组间比较结果显示，两组差异均无显著性统计学意义；自身前后比较，两组疗后2周、4周、6周的改善值差异均有显著性意义，PP分析、ITT分析的结论一致。

2.3.5 试验影响因素 两组合并用药、用药依从性比较，差异均无显著性意义。PP分析、ITT分析的结论一致。

2.4 安全性分析

本次试验共发生13例不良事件，其中试验组8例，包括上感4例，肺炎2例，头晕2例；对照组5例，包括上感2例，头晕2例，肺炎1例，经研究者判断，两组各有2例头晕可能与试验用药有关，另外9例均与试验用药无关，两组比较差异无显著性统计学意义，上述不良反应均属轻度,未见严重不良事件发生。两组实验室检查均无与试验用药有关的异转或异常加重。两组生命体征变化差异均无显著性意义。

3 讨论

小儿抽动障碍近年来发病率呈逐渐上升的趋势，患儿的生活和学习受到了严重的影响，造成了患儿及家属的极大痛苦。小儿抽动障碍属于中医学“内风证”范畴，《内经》云：“诸风掉眩皆属于肝”，肝肾同源，肝藏血主筋，肾为先天之本，藏精，内藏元阴元阳，精血互生，抽动的发生可属于筋失濡养之证，其根本是肝肾亏虚，水不涵木，以本虚标实为其基本病机。

表1 两组运动性抽动、发声性抽动、YGTSS积分变化情况比较(PP)

金童颗粒是治疗小儿抽动障碍的临床经验方，由北京首儿金童医药科技开发有限公司研制，其处方组成为天麻、熟地黄、钩藤、龙胆、龙骨、青礞石、法半夏等，具有滋阴补肾、平肝熄风、化痰宁神之功能。主治小儿抽动障碍，证属肾阴亏损、肝风内动型，症见头、颈、五官及躯干部肌肉时有不自主抽动，或喉中发出异常声音，神思涣散，注意力欠集中，小动作多，性情急躁等，舌红苔少，脉弦细。

方中熟地滋补肝肾之阴以治本，钩藤、天麻平肝熄风，龙胆清肝以治标。由于肾生髓，脑为髓海，脑肾相通，肾阴不足，肝风上越，扰动脑神，因此，患儿常出现神不守舍，注意力不能集中，故用龙骨重镇安神。中医理论认为“怪病多痰”，青礞石、法半夏可清化痰浊。诸药合用可起到滋补肝肾，镇肝熄风，化痰宁神之功。

本项研究表明，金童颗粒治疗小儿抽动障碍肾阴亏损、肝风内动证有效，其疗效不劣于阳性对照药泰必利片，对于运动性抽动，其疗效好于泰必利片，且安全性较好。充分证实了该药滋阴补肾、平肝熄风、化痰宁神之功效，适用于治疗小儿抽动障碍。

[1]APA. DSM-Ⅳ[M].Wsahington.DC: APA Press,1994.

[2]Leck man JF.Riddle MA.et al. The Yale Global Tic Severity Scale: Initial Testing of a clinician-Rated Scate of Tic Severity[J].Jam Acad Child Adolesc Psychiatry,1989,28:566-573.

[3]汪受传.中医儿科学[M].北京：中国中医药出版社，2002：137-139.