厄贝沙坦、阿司匹林、川芎嗪联合治疗早期糖尿病肾病的临床观察

李正芳，谭 扬（重庆市第一人民医院，重庆市 400011）

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并发症，也是影响糖尿病患者生活质量及导致死亡的主要因素之一。早期有效治疗可使DN得到控制甚至逆转，而控制高血压、降低尿蛋白对延缓肾功能衰竭有极为重要的作用，大量的蛋白尿是糖尿病进行性肾损害的重要危险因素，并为恶性循环的非特异性危险因素，肾小球性蛋白尿主要是滤过膜的损害、所带电荷的改变和血流动力学的改变所致。本研究通过观察厄贝沙坦、肠溶阿司匹林、川芎嗪联合治疗DN患者的疗效，探讨其肾脏保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

75例均为我院2007年3月～2009年6月的门诊及住院DN患者，均符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准和DN分期标准（Mogensen分期标准），患者均处于Ⅲ期DN阶段。将其随机分为治疗组40例，男性23例，女性17例，年龄49～72岁，平均年龄（58.4±6.1）岁；对照组35例，男性20例，女性15例，年龄46～70岁，平均年龄（57.9±6.7）岁。并排除其他原因所致的肾脏疾病。2组患者年龄、性别、血压、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）间比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 2组患者临床资料Tab 1 Clinical data of patients between 2 groups

1.2 治疗方法

2组均给予常规治疗，包括糖尿病教育、饮食控制、胰岛素等治疗。对照组口服厄贝沙坦150 mg，阿司匹林肠溶片100 mg，qd；治疗组在对照组的基础上加用川芎嗪200 mg+0.9%氯化钠250 mL静脉滴注，qd。14 d为1个疗程，连用2个疗程。

1.3 观察指标

2组患者用药前与2个疗程后均分别检查血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、FBG、PBG、全血比黏度（ηb）（高、低切）、红细胞集聚指数（EAI）、血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）。治疗期间每天测量血压2次。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析处理，组间比较用t检验。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血液流变学各指标及血脂变化比较

2组治疗前ηb（高、低切）、EAI、TG、TC水平间差别无统计学意义（P＞0.05）；治疗后ηb（高、低切）、EAI、TG、TC均较治疗前明显下降，且治疗组下降幅度更大，2组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 2组患者治疗前后ηb、EAI、TG、TC比较（）Tab 2 Comparison of ηb，EAI，TG and TC before and after treatment between 2 groups（）

表2 2组患者治疗前后ηb、EAI、TG、TC比较（）Tab 2 Comparison of ηb，EAI，TG and TC before and after treatment between 2 groups（）

与治疗前比较：＊P＜0.05；与对照组比较：#P＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.05；vs.control group：#P＜0.05

6.56±2.27＊12.32±3.64＊6.92±1.11＊2.01±0.24＊5.62±1.38＊指标ηb/mPa.s高切低切EAI/g·L－1 TG/mmol·L－1 TC/mmol·L－1治疗组（n=40）治疗前 治疗后对照组（n=35）治疗前 治疗后7.79±2.2314.54±3.517.13±1.482.68±0.317.41±2.555.28±1.31＊#10.56±2.89＊#5.86±1.40＊#1.22±0.19＊#4.20±1.26＊#7.82±2.3014.62±3.097.11±0.962.85±0.337.39±2.63

2.2 2组治疗前后肾功能各指标变化比较

2组治疗前Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平间差别无统计学意义（P＞0.05）；治疗后Scr、BUN、24 h尿蛋白定量均较治疗前明显下降，且治疗组效果更佳，2组比较均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 2组患者治疗前后Scr、BUN、24 h尿蛋白定量变化比较Tab 3 Comparison of Scr，BUN and 24-h urine protein before and after treatment between 2 groups

3 讨论

3.1 厄贝沙坦对DN患者肾功能的影响

DN为糖尿病主要的微血管并发症，其发生机制可能与血流动力学改变和代谢异常有关。重要的病理变化主要是肾小球硬化，表现为毛细血管襻基底膜（简称肾小球基底膜，GBM）增厚和系膜区大量基膜样物质增生，出现毛细血管襻折叠、融合和阻塞，在晚期由于肾小球基底膜不断增厚，出现肾小球透明样变和肾小球硬化[1]。糖尿病患者血浆中肾素-血管紧张素系统（RAS）活性明显增高，而RAS的激活对DN的发生、发展起着重要的作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要活性肽产物，因此抑制AngⅡ的产生并干扰其作用过程是治疗DN的关键。厄贝沙坦是一种强效非竞争性长时间作用的AngⅡ受体拮抗药，其特异性结合AngⅡ的Ⅰ型（AT1）受体，可阻断由AT1受体介导的AngⅡ的全部活性，可明显降低肾内囊压力，扩张肾小球动脉、增加肾血流量，并能抑制系膜细胞的增殖和基底蛋白产生，防止肾间质纤维化，减慢DN的进展，对肾脏有很好的保护作用[2]。

3.2 阿司匹林对DN患者肾功能的影响

近年来提出，细胞基质代谢障碍是糖尿病血管并发症发生的关键，其主要方面是高血糖引发组织蛋白非酶糖基化。因此，减轻或阻断非酶糖基化是改善DN的一个重要途径。而阿司匹林可使与葡萄糖结合的蛋白分子中氨基酸残基的ε-氨基乙酰化，从而降低了ε-氨基与葡萄糖的结合，对蛋白质非酶糖基化具有明显抑制作用，从而预防或减轻蛋白非酶糖基化对血管的损伤，使硫酸乙酰肝素恢复，阻滞肾小球基底膜增厚，改善和稳定滤过膜电荷和结构屏障。同时，由于阿司匹林具有抑制血小板集聚和抑制血小板合成血栓素的作用，可降低血液黏度，改善肾脏微循环，使肾脏微循环内阻力下降，增加肾血流量，缓解肾脏缺血、缺氧，改善Scr清除率，延缓肾小球硬化，从而改善肾功能[3]。

3.3 川芎嗪对DN患者肾功能的影响

DN的发生还与代谢异常有关。糖尿病患者糖及脂类代谢异常导致血管内皮损伤，胶原组织暴露，从而激活内源性凝血系统，使血小板集聚，血液黏度增加，血液处于高凝状态。高凝状态可使全身微血管发生变化，血细胞集聚性增加，血流速度减慢，肾血流量减少，尿蛋白排出增多从而加重肾脏损害。川芎嗪是从川芎中提取的一种有效成分。川芎嗪对二磷酸腺苷诱导的血小板集聚有明显的抑制作用，可抑制纤维蛋白原合成，从而降低血黏度，改善微循环。同时，川芎嗪具有典型的钙离子拮抗作用，对血管平滑肌有选择性的松弛作用，可扩张血管，降低肾内压，改善肾功能。川芎嗪还通过抑制蛋白激酶C的激活，降低核因子-κB的活性，从而使细胞间黏附分子-1的转录活性被抑制，使其表达下调，减少肾间质的单核巨噬细胞浸润，减轻炎症过程，实现对DN肾小管间质损害的保护作用[4]。

综上所述，厄贝沙坦、肠溶阿司匹林、川芎嗪对DN患者均有不同程度的肾脏保护作用，且三者联用有协同作用。本试验进一步证实，3药联合治疗DN可使患者ηb（高、低切）、EAI、BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、TG、TC各指标明显降低，更好地改善了患者的高凝状态，减轻了肾小球细胞外基质过度凝集状态和肾间质单核巨噬细胞浸润所引起的炎症过程，减少了尿蛋白，延缓了肾功能损害。3药联合治疗DN的疗效更优于厄贝沙坦、肠溶阿司匹林的联合治疗。

[1]史轶蘩主编.协和内分泌和代谢学[M].第1版.北京：科学出版社，1999：1350，1355.

[2]白晓宁，侯敏全，王惠芳.厄贝沙坦联合复方丹参滴丸治疗对老年早期2型糖尿病肾病患者尿微量清蛋白的影响[J].中国全科医学，2008，11（20）：1839.

[3]Guo H，Gan L，Yu Z.The projective effect of low molecular weight heparin on early nephropathy in diabetetetie rats[J].Zhong Hua Yi Xue Za Zhi，2001，81（21）：1327.

[4]杨 彦，谢春光.川芎嗪对糖尿病肾病大鼠肾间质巨噬细胞浸润及单核巨噬细胞趋化蛋白-1细胞间黏附分子-1 mRNA表达的影响[J].时珍国医国药，2009，20（2）：275.