国内萘丁美酮治疗类风湿关节炎的疗效及安全性的Meta分析

刘 莉，苏 婧，余 忠，徐婷婷（湖北随州市中心医院，随州市 441300）

萘丁美酮是一种新型非酸性非甾体抗炎药，具有广谱的抗炎作用，对急慢性炎症、风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤均显示出较强的生物活性。口服后迅速代谢，经肝脏转化为主要活性代谢物6-甲氧基-萘乙酸（6-MNA）而发挥药理作用。现已广泛用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎等。近几年国内已有较多应用萘丁美酮治疗类风湿关节炎的文献报道，本研究旨在利用Meta分析方法对国内有关萘丁美酮治疗类风湿关节炎的临床疗效和安全性进行系统评价，以为临床合理用药提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1999年～2009年10月国内生物医学期刊公开发表的关于萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效和安全性的临床研究文献。

1.2 文献收集

1.2.1 资料检索。文献检索包括计算机与手工检索。计算机检索数据库包括万方数据医药信息系统、维普资迅-中文科技期刊数据库及中国学术期刊网络出版总库。补充检索鉴定的相关文献附录的参考文献。

1.2.2 纳入标准。（1）以萘丁美酮治疗类风湿关节炎的对照试验研究。无设盲要求，不受语种限制。（2）入选病例为符合美国风湿病学会（ARA）1987年诊断标准的类风湿关节炎患者。（3）干预措施为治疗组使用口服萘丁美酮，对照组使用其它药物。

1.2.3 排除标准。（1）回顾性分析文献。（2）不能提供有效数据用于综合分析的文献。（3）重复发表、重复收录或资料雷同的研究只保留其中质量较好的研究。（4）与萘丁美酮联合用药的研究。

1.2.4 结局指标。总有效率和不良反应发生率，或原文中有原始表格，并能通过计算获得上述统计值。

1.3 资料提取与质量评价

对每篇符合纳入标准的文献由2位研究者用统一的质量评价表格进行资料提取和质量评价，如2位研究员出现意见分歧，通过讨论或有第3者协助解决。纳入研究的方法学质量，按照Cochrane系统评价员手册4.2.2版推荐的质量评价标准进行评价，将研究质量从高到低分为A、B、C三级。A级：低度偏倚，完全满足4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小；B级：中度偏倚，其中1条或1条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性；C级：高度偏倚，其中1条或1条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。

1.4 统计学分析

采用RevMan 4.2.2软件进行统计分析。对于二分类资料采用相对危险度（RR）和95%可信区间（CI）表示；对于连续性资料采用加权均数差（WMD）和95%CI表示。采用χ2检验进行各试验间的异质性检验，如果P＞0.1，I2＜50%时，使用固定效应模型，若存在异质性，则应分析异质性的来源，去除异质性。如异质性仍存在，但临床上提示存在同质性，可进行合并，则应用随机效应模型进行Meta分析。若异质性过大导致不能合并则采用描述性分析。

2 结果

2.1 研究资料的基本特征

初检获得93篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终有9篇文献被纳入本次研究。所有文献均未报道是否采用分配隐藏，有 5篇[1～5]描述了具体的随机方法；5 篇[1～3，5，6]使用双盲，3篇[4，6，7]为开放性试验，1篇[7]未提及。有7篇文献报告并分析了治疗组与对照组的基线资料，分析显示2组基线具有可比性。纳入研究的具体基本特征和方法学质量评价见表1。由于纳入本次研究的9篇文献的方法学资料评价不高（表1），其中有7 篇[1～6，9]为随机对照试验（RCT），2 篇[7，8]半随机对照试验（CCT），故将2篇CCT文献剔除后再进行敏感性分析。

表1 纳入疗效研究的原始文献基本情况Tab 1 General information of literatures included in curative effect study

2.2 对萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效比较的Meta分析

9项研究均报告了萘丁美酮治疗类风湿关节炎的疗效比较的计数结果，对照组涉及的药物有萘普生、美洛昔康、双氯芬酸钠、尼美舒利及布洛芬5种常用治疗类风湿关节炎的药物，治疗时除1篇[4]为12周外，一般均为4周。各亚组间均无异质性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效应模型进行Meta分析。萘丁美酮治疗类风湿关节炎的疗效RR合并值为1.11[95%CI（1.02，1.20），Z＝2.46，P＝0.01]，差异有统计学意义。由图1可见，菱形处于中间线的右侧，显示了萘丁美酮治疗类风湿关节炎的疗效优于对照组的趋势。

2.3 对萘丁美酮治疗类风湿关节炎安全性比较的Meta分析

在纳入的9项研究中均报告了萘丁美酮治疗类风湿关节炎不良反应例数或发生率，其中治疗组的不良反应主要表现为消化道症状（如纳差、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐、腹痛等）、头痛、头晕、皮疹、嗜睡、水肿等，共计92例；对照组的不良反应主要表现为消化道症状（如纳差、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐、腹痛等）、高血压、头痛、头晕、耳鸣、皮疹、嗜睡、水肿等，共计154例，详见表2。

表2 不良反应发生情况Tab 2 The conditions ofADR

由于1篇文献[5]报道某些病例发生不良反应时有多种症状而重复计数导致不良反应的发生例数高于本组实际总人数，故剔除后进行Meta分析。纳入研究的异质性检验：χ2＝21.51，df＝7，P＝0.003，I2＝67.5%，对原始资料进行分析，第9项研究[9]对照组不良反应发生率高达54.0%，远高于其他研究，因此将此数据删去后用随机效应模型进行Meta分析，其结果见图2。结果显示，除与萘普生[RR为0.46，95%CI（0.31～0.67），P＜0.0001]、双氯芬酸钠[RR为0.71，95%CI（0.41，1.22），P＝0.007]相比差异有统计学意义，萘丁美酮不良反应的发生率更低外，其余各亚组差异均无统计学意义。RR合并值为0.71[95%CI（0.41，1.22），Z＝1.24，P＝0.21]，显示出萘丁美酮治疗类风湿关节炎的不良反应发生率低于对照组的趋势。

2.4 敏感性分析

萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效和安全性比较的Meta分析中，排除2项CCT的文献后重新进行Meta分析，结果与未排除前比较基本一致，说明萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效和安全性比较的Meta分析结果较为可靠。

2.5 文献发表偏倚的检测

萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效比较的漏斗图见图3。

由图3可见，图形左右并不对称且不呈倒漏斗形，提示存在发表偏倚的可能性较大。这可能与阴性结果的文献不易发表、纳入文献研究方法质量低下等因素有关。

3 讨论

Meta分析是对既往具有相同研究目的的多个临床研究结果进行加权合并和综合评价的一种统计分析方法，临床应用日趋广泛。本研究利用Meta分析对9篇有关萘丁美酮与其它常用非甾体抗炎药物治疗类风湿关节炎的临床研究文献结果进行系统评价，结果显示萘丁美酮治疗类风湿关节炎的疗效优于对照组、不良反应发生率低于对照组的趋势。本研究纳入的9篇文献虽均采用了随机分组或平行对照的方法，且2组在病种、性别、年龄及病情程度等方面分布均衡，具有可比性，但多项研究存在着方法学质量偏低，诸如在随机化方法上阐述不详、统计方法不确切以及发表偏倚等许多不足，可能会影响到结果的客观性和可靠性，因此还有待于开展更严格的大样本、多中心、双盲RCT，以获得更严谨、客观的临床证据。

综上所述，萘丁美酮为患者提供了一种治疗上的选择，具有一定的疗效和安全性，但由于本研究中纳入文献在质量及数量上的局限，尚需在今后的临床研究中进行进一步的验证。

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