奥沙利铂或伊立替康联合5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的荟萃分析Δ

何志高，鲍思蔚，翟晓波，张小刚

（同济大学附属东方医院药学部，上海市 200120）

结直肠癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，发病率在我国居恶性肿瘤的第3～5位。结直肠癌以手术治疗为主，5年存活率仅约40%。晚期复发、转移病变以化疗为主。氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）方案在晚期结直肠癌的化疗中有着不可取代的地位。随着奥沙利铂和伊立替康分别在1996年和2002年在美国上市，大量的随机临床试验均显示出奥沙利铂联合5-FU/LV方案与伊立替康联合5-FU/LV方案在晚期结直肠癌的治疗中有较好效果[1～5]。本文对奥沙利铂联合5-FU/LV方案与伊立替康联合5-FU/LV方案治疗晚期结直肠癌的疗效与毒副作用作一系统评价，为临床合理选择抗肿瘤药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型。随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象。①年龄≥18岁；②经病理学/细胞学检查证实局部晚期或转移性的结直肠癌患者；③最少3个月的预期寿命；④从未接受过或最近6个月内未接受过其它抗肿瘤药物治疗；⑤ECOG评分≤2或Karnofsky评分≥70；⑥无其他不可控制的疾病。

1.1.3 干预措施。奥沙利铂+5-FU/LV方案与伊立替康+5-FU/LV方案比较。

1.1.4 测量指标。①总缓解率：总缓解率＝完全缓解（CR）率+部分缓解（PR）率；②毒性反应：按照世界卫生组织（WHO）毒性反应分级标准，取3～4级毒性反应为测量指标。

1.2 检索策略

以PubMed与中国医院数字图书馆（CHKD）为检索对象，检索时间为2003年1月1日～2009年6月30日，语种为中文或英语，标题为cancer，文章类型为RCT。检索主题词英文为：advanced colorectal cancer、chemotherapy、fluorouracil、oxaliplatin、irinotecan；中文检索词为：晚期肠癌，奥沙利铂，伊立替康，5-FU，化疗。

1.3 质量评价

根据JUNI文献质量标准评价量表[6]进行评价：（1）研究的随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏、方法是否正确（分配隐藏是一种通过隐藏分配患者进入干预组的分配序列的分配方法，以避免选择性偏倚的出现。分配隐藏可避免研究者有意或无意地影响受试者被分配入某干预组）；（3）是否采用盲法；（4）有无失访或退出，如有失访或退出，是否采用意向性治疗（ITT）分析。

1.4 数据提取

所有数据由2位研究者独立阅读文献提取，如遇分歧通过讨论或求助同行专家决定是否纳入研究。每篇纳入文献提取以下数据：第一作者、国家、出版年份、质量评分、研究分期、病例数、平均年龄、ECOG评分或Karnofsky评分、男女比例、化疗方案、总缓解率、毒性反应（3～4级）。

1.5 统计学分析

用相对危险度（Relative risk，RR）来分析总缓解率以及毒性反应，用漏斗图来分析发表性偏移，所有统计均使用荟萃分析专用软件Review Manager version 4.2.2完成。

2 结果

2.1 文献筛选结果

最初筛选出296篇文献，通过浏览标题和摘要初选出20篇RCT文献，剔除其中伊立替康联合奥沙利铂序贯疗法10篇，基因修复2篇，联合其它用药2篇，最后入选6篇[7～12]。

2.2 纳入文献特征

纳入分析的6个RCT试验均为全文发表，其中Ⅲ期RCT试验4个，Ⅱ期RCT试验2个。6个RCT试验均非双盲试验，均有随机对照原则，但仅3篇[9，10，12]文献提到随机方法，分配隐藏方法6篇文献均未提及，对失访和中途退出病例均有报道。具体临床信息见表1。

表1 伊立替康＋5-FU/LV与奥沙利铂＋5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的基本临床信息Tab 1 Clinical information of oxaliplatin or irinotecan combined with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

2.3 统计分析结果

2.3.1 总缓解率。6篇文献均报道了总缓解率，荟萃分析结果显示：奥沙利铂+5-FU/LV方案总缓解率为45.2%，高于伊立替康+5-FU/LV方案37.1%，统计学检验有显著性差异（RR＝0.82，95%CI为0.74～0.91），异质性检验未发现明显偏移（χ2＝5.97，P＝031）。伊立替康+5-FU/LV方案与奥沙利铂+5-FU/LV方案总缓解率的荟萃分析见图1。

2.3.2 毒副作用。6篇文献全部纳入的毒副作用有中性粒细胞减少、恶心/呕吐、腹泻（均为3～4级）。IRI+5-FU+LV中性粒细胞减少发生率低于OXA+5-FU+LV（RR＝0.79，95%CI为0.69～0.90），恶心/呕吐、腹泻发生率高于OXA+5-FU+LV（RR＝1.85，95%CI为1.42～2.40；RR＝1.75，95%CI为1.41～2.17）。伊立替康+5-FU/LV方案与奥沙利铂+5-FU/LV方案毒副作用的荟萃分析见图2。

图1 伊立替康+5-FU/LV方案与奥沙利铂+5-FU/LV方案总缓解率的荟萃分析Fig 1 Meta-analysis of total response rate of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

图2 伊立替康+5-FU/LV方案与奥沙利铂+5-FU/LV方案毒副作用的荟萃分析Fig 2 Meta-analysis of the toxicity of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

2.3.3 发表性偏倚。用统计软件Review Manager version 4.2.2制漏斗图，各试验均位于95%CI线内，表示无明显发表偏倚。伊立替康+5-FU/LV方案与奥沙利铂+5-FU/LV方案治疗晚期结肠癌的漏斗图见图3。

图3 伊立替康+5-FU/LV方案与奥沙利铂+5-FU/LV方案治疗晚期结肠癌的漏斗图Fig 3 The funnel plot of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

3 讨论

Meta分析是对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行系统、定量统计学综合分析与综合评价的一种分析方法，是循证医学的重要组成部分。近年来，Meta分析方法更是在高血压药物[13]、抗菌药物[14]以及肿瘤循证医学[15]中得到广泛应用。

奥沙利铂属于新的铂类衍生物，与其它铂类衍生物一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，临床上适用于经氟尿嘧啶治疗失败之后的结直肠癌转移患者。伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋。伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接，临床上适用于成人转移性大肠癌的治疗。本研究结果显示，奥沙利铂联合5-FU/LV方案总缓解率明显高于伊立替康联合5-FU/LV。在血液系统毒性中，伊立替康联合5-FU/LV方案中性粒细胞减少发生率明显低于奥沙利铂联合5-FU/LV方案。另外，胃肠道系统毒性反应包括恶心/呕吐和腹泻，结果显示其发生率均高于奥沙利铂联合5-FU/LV方案。因毒性反应部分文献报道不全，如各有3篇文献报道了白细胞减少[7，9，11]、贫血[7，8，11]、血小板减少症[7，8，11]，有4篇文献[8，9，10，11]报道了中性粒细胞减少引起的发热，4篇文献[7，8，11，12]报道了神经系统毒性反应，还有脱发[8，11，12]、疲劳[8，9，11]、黏膜炎和口腔炎[7，8，11，12]等等，皆报道不充分，故未全部纳入荟萃分析。

本文在一定程度上存在局限性：仅评价了近6年收集在PubMed和CHKD数据库上的文献，并限制语种为英语和中文，可能会造成分布上的偏倚；本次研究文献质量普遍不高，最高只有2分，可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚；部分测量指标结果如血液系统和非血液系统的毒性反应报道不充分，有些未纳入研究，未能进行毒性反应的总体评价，使论证强度受到影响；各RCT试验化疗方案和给药剂量、强度的不同，也可能导致研究产生局限性。

综上所述，奥沙利铂联合5-FU/LV方案在晚期结直肠癌化疗的总缓解率上显示出一定优势，在患者可以耐受毒副作用的前提下，奥沙利铂联合5-FU+LV方案可以被推荐为晚期结直肠癌的一线化疗方案。美国国家综合癌症网（NCCN）临床指南2008年第1版《晚期结肠癌的规范化治疗》中指出，首选的一线化疗方案包括贝伐单抗分别联合含有奥沙利铂的方案，然后是含有伊立替康的FOLFIRI方案，以及单独联合亚叶酸钙和5-FU的方案。

[1]Rougier P，Van Cutsem E，Bajetta E，et al.Randomized trial of irinotecan versus fuorouracil by continuous infusion after fuorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].Lancet，1998，352（9138）：1407.

[2]Saltz LB，Cox JV，Blanke C，et al.Irinotecan plus fuorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.Irinotecan Study Group[J].N Engl J Med，2000，343（13）：905.

[3]Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et al.Irinotecan combined with fuorouracil compared with fuorouracil alone as frst-line treatment for metastatic colorectal cancer：A multicentre randomized trial[J].Lancet，2000，355（9212）：1041.

[4]Hochster HS，Chachoua A，Speyer J，et al.Oxaliplatin with weekly bolus fuorouracil and low-dose leucovorin as first line therapy for patients with advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2003，21（14）：2703.

[5]Sfrbye H，Glimelius B，Berglund A，et al.Multicenter phaseⅡstudy of Nordic fuorouracil and folinic acid bolus schedule combined with oxaliplatin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：31.

[6]Juni P，Altman DG，Egger M.Systematic reviews in health care：Assessing the quality of controlled clinical trials[J].BMJ，2001，323（7303）：42.

[7]Colucci G，Gebbia V，Paoletti G，et al.PhaseⅢ randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer：a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale[J].J Clin Oncol，2005，23（22）：4811.

[8]Comella P，Massidda B，Filippelli G，et al.Oxaliplatin plus high-dose folinic acid and 5-fluorouracil i.v.bolus（OXAFAFU）versus irinotecan plus high-dose folinic acid and 5-fluorouracil i.v.bolus（IRIFAFU）in patients with metastatic colorectal carcinoma：a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase Ⅲ trial[J].Ann Oncol，2005，16（6）：878.

[9]Delaunoit T，Goldberg RM，Sargent DJ，et al.Mortality associated with daily bolus 5-fluorouracil/leucovorin administered in combination with either irinotecan or oxaliplatin：results from Intergroup Trial N9741[J].Cancer，2004 ，101（10）：2170.

[10]Goldberg RM，Sargent DJ，Morton RF，et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin，irinotecan，and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：4.

[11]Kalofonos HP，Aravantinos G，Kosmidis P，et al.Irinotecan or oxaliplatin combined with leucovorin and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced colorectal cancer：a multicenter，randomized，phaseⅡ study[J].Ann Oncol，2005 ，16（6）：845.

[12]Seymour MT，Maughan TS，Ledermann JA，et al.Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer（MRC FOCUS）：a randomized controlled trial[J].Lancet，2007，370（9582）：143.

[13]胡 燕，徐传新.缬沙坦治疗轻、中度原发性高血压有效性与安全性的Meta分析[J].中国药房，2008，19（2）：128.

[14]何志高，周 东，舒丽芯.荟萃分析在头孢三嗪治疗下呼吸道感染中的应用[J].中国药房，2001，12（5）：280.

[15]林晓萍，王庆生.Meta-analysis在肿瘤循证医学中的应用[J].中国肿瘤临床（英文版），2008，5（1）：1.