“双管齐下，全面控糖”——浅析格列喹酮的胰外增敏作用

常宝成

常宝成：天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病科主任，医学博士，副主任医师，天津市中西医结合内分泌/糖尿病学会常委兼秘书,天津市糖尿病学会青年委员,天津医科大学“新世纪优秀人才”。

2004-2005年获卫生部世川医学奖学金,留学日本京都大学，师从现任IDF亚太地区主席清野 裕教授。主持卫生部、天津市自然科学基金、天津市教委课题3项，与日本合作课题1项，参与973课题、国家自然科学基金等5项。核心期刊发表论文数十篇。主要研究方向：糖尿病肾病、胰岛β细胞分泌功能障碍。

从1956年第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲问世至今，磺脲类药物临床应用已有50年之久。在长期临床应用过程中，该类药物的临床疗效和不良反应也经受住了历史的考验。特别是一系列大型循证医学结果的公布，再次巩固了该类药物对于2型糖尿病患者的临床一线治疗地位。

作为胰岛素促泌剂，磺脲类药物通过与胰岛β细胞上的受体结合而促进胰岛素释放。而近期体外实验研究发现，磺脲类药物不仅在胰腺内起作用，还有许多胰外降糖作用，如胰岛素增敏作用［1］。

磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%)，但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。格列美脲可以使切除胰腺后的狗的血糖进一步下降，证明该药具有胰外增敏作用。总体看来，不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用。目前认为磺脲类药物的增敏作用主要是加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用[2］。主要机制包括：

1．葡萄糖转运子4（GLUT4）转运及去磷酸化作用[3］：GLUT4的主要功能是在肌肉和脂肪组织中转运葡萄糖。在没有刺激时，90%以上的GLUT4分布于细胞内，如微粒体、高尔基复合体等GLUT4储存囊泡（GSVs）中。在胰岛素或运动刺激下，脂肪细胞和骨骼肌细胞中的GLUT4会从胞内转位至胞膜上。刺激消失后，细胞通过内吞功能把GLUT4从细胞外膜运回胞内，贮存于GSVs中。GLUT4能否从脂肪细胞内的低密度微粒体转移到浆膜上取决于其磷酸化状态。GLUT4的磷酸化可以使它转移到胞内。在胰岛素抵抗的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了，因此，葡萄糖由细胞外向胞内的转运受到抑制，进而限制了葡萄糖的代谢，导致血糖升高。磺脲类药物可以通过诱导GLUT4去磷酸化，抑制其向细胞内的移位，提高了其在细胞膜上的浓度，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。

2．调节糖原和脂质合成关键酶的活性[3］：在肌肉和脂肪组织，胰岛素介导的葡萄糖利用的主要形式是糖原和脂肪的合成，这两个反应的关键酶分别是糖原合成酶和3－磷酸－甘油乙酰转移酶，它们均是由磷酸化状态调节的，磷酸化为其非活性状态，磺脲类药物能调节其去磷酸化过程，使之活化。

3．糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶（GPI-PLC）的作用[3］：磷脂酰肌醇（GPI）位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，调节肌肉和脂肪细胞的葡萄糖代谢。GPI-PLC可使GPI脱落，从而改变细胞磷酸化状态。磺脲类药物可激活GPI-PLC，有助于肌肉、脂肪细胞摄取转运葡萄糖。

格列喹酮作为第二代磺脲类药物，因95%经胆道排泄，所以其肾脏安全性一直是其区别于其它磺脲类药物的主要亮点。而最近的研究发现，该药在有效刺激胰岛素分泌的同时，也在一定程度上表现出胰外的增敏作用。主要机制除上面提到的以外，还和以下机制有关：

1．格列喹酮直接与过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)γ结合并使之激活，调节PPAR应答基因的表达，从而发挥胰岛素增敏作用。体外实验发现，该药在临床常规剂量所对应的浓度范围内，可明显增强脂联素、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（aP2)及GLUT4等靶基因的表达，从而发挥其胰岛素增敏作用。该研究同时观察到格列吡嗪、那格列奈在临床应用剂量范围内也表现出类似作用，但在相同浓度作用下，其激活PPARγ及促进相关靶基因表达的效果均弱于格列喹酮。而格列美脲、瑞格列奈、米格列奈等在临床剂量范围内，对PPARγ及相关靶基因表达的促进作用不明显[4］。

2．格列喹酮还可增加胰岛素受体，促进胰岛素和受体结合，强化胰岛素受体后作用[5］。

当然，关于磺脲类药物的增敏作用，有些观点认为需在较高血药浓度时才具有此作用，因此其实际临床意义有待进一步考证[2］。

总之，随着对磺脲类药物认识的不断深入，越来越多的证据支持该类药物具有“促泌”和“增敏”的双重机制，这种“双管齐下”的作用机制使我们能更好地把握其临床应用。

1. Marco Scarsi, Michael Podvinec, Adrian Roth, et al. Sulfonylureas and Glinides Exhibit Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorγActivity: A Combined Virtual Screening and Biological Assay Approach.Mol Pharmacol, 2007,71:398-406.

2. Müeller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl.Molecular Medicine, 2000,6(11):907-933.

3. 许曼音, 陆广华，陈名道, 等.《糖尿病学》,上海科学技术出版社,2003年.

4. 杨文英.磺脲类药物应用的专家共识.国外医学内分泌学分册，2004，24（4）：255-259.

5. Willy J. Malaisse. Gliquidone Contributes to Improvement of Type 2 Diabetes Mellitus Management. Drugs,2006,7(6): 331-337.