EMA审查ARBs和癌症的关系惹怒专家

纳英戈兰

2010年6月25日（英国伦敦和挪威Oslo），欧洲药品管理局（European Medicines Agency ，EMA）宣布审查血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）与癌症之间的可能相关性，该计划是基于上周Lancet Oncology中的一篇荟萃分析报告，该报告提出ARBs和癌症之间的关系“温和但意义重大”。

与此同时，高血压医师表示对此项荟萃分析不满，认为存在严重缺陷。他们争辩说，ARBs增加癌症风险是极不可能的。一位医师甚至表示，他有数据，如果纳入分析的话将使ARBs致癌的结果不存在。简而言之，他们认为媒体在突出位置刊出这篇报告可能造成对ARBs的“声誉”无法弥补的毁坏，他们担心需要ARBs的患者会停止服用该药物，进而导致心血管和肾脏事件的发生。

具体来说，该项荟萃分析结果发现，增加的癌症风险有8%～11%与ARBs有关，主要数据依据来自替米沙坦（Micardis，勃林格殷格翰制药公司），它使肺癌发生风险显著增加25%，但没有涉及到乳腺癌或前列腺癌。

该荟萃分析的第一作者，Ilke Sipahi博士（大学医院案例医学中心，克里夫兰市，俄亥俄州，美国）承认，任何癌症的风险，如果给予证实，对个体而言发生率是小的，但如果基于人口水平，可能会有多达100万起癌症发生。因为大约有1000万名患者服用ARBs，这意味着250亿美元的市场。他在《heartwire》说，“我们的数据是无懈可击的，我们正在要求FDA审查，因为有太多的人正在服用ARBs。FDA已介入，审查开始了。”

Dr Hermann Haller

Dr Sverre Kjeldsen

Dr George Bakris

Dr Stevo Julius

是否应该刊登？

在奥斯陆召开的2010欧洲高血压会议（European Meeting on Hypertension）上，《Heartwire》咨询了许多欧洲高血压学会（ESH）与会者对此篇报告的观点。有几个持坚决反对意见；许多人质疑这项研究是否应该公布以及所采用的研究方法；此外，没有明确的病理生理学依据可以解释ARB和癌症的任何联系。

“我真的无语了，这是一个非常差的科学实例。”

Hermann Haller博士（汉诺威医学院，德国）说：“我真的无语了，这是一个非常差的科学实例，《Lancet Oncology》不应该刊登此文。根本性问题没有回答；我们不知道其他风险因素的情况；它的分析令人非常困惑。”

ESH秘书Sverre Kjeldsen博士（奥斯陆大学，挪威）对《heartwire》说：“这项荟萃分析的质量非常差，它只选择了几个试验。它被《Lancet》否决之后才到《Lancet Oncology》，没人明白为什么被刊登了…这很奇怪。”

Kjeldsen说，他甚至怀疑此文是由竞争对手安排的，可能“诋毁”ARBs的“声誉”能够获得既得利益，因为ARBs“越来越通用和廉价了”。对许多主要期刊的编辑部人员“不断地炮轰所谓的荟萃分析和回顾，”他对《heartwire》说，“以至于本应拦截和杜绝噪音和垃圾的网络偶尔一次泄漏了。”

美国高血压协会（American Society of Hypertension）主席George Bakris博士（大学普里茨克医学院，芝加哥，美国）认为此项分析“非常偏颇。研究者必须万分谨慎，而让我感到非常不安的是，第一作者Sipahi是Steven E Nissen博士（克里夫兰诊所，俄亥俄州）的学生，并且他们都在同一个城市…我恐怕要稍微指责一下《Lancet Oncology》，对自己期刊的社论者并没有更多的鉴赏力。”

另一些人则认为，荟萃分析报告有权利在公共领域发布。Lars Lindholm博士（Umea大学医院，瑞典）对《Heartwire》表示：“与许多人不一样，我不想嘲笑期刊或任何人。《Lancet》没有选用它，就把它送到其子期刊，这同样是一个好期刊。我知道，刊登需要通过4名评论家审查才能通过，他们还加入了许多评论：可以放在桌面上的一份报告；像这样的数据应该始终重视并调查；我们应该看看他们。”

Murray Esler博士（贝克心脏研究所，墨尔本，澳大利亚）说：“显而易见，这能造成巨大的轰动。我认为，它是一项荟萃分析，癌症是一个指定的终点，这是非常重要的。数据是非常令人担忧的。如果这是真的，高达11%的癌症发病率可不是小事。”

肾病专家Ingrid Os博士（Ullevaal大学医院，奥斯陆，挪威）对《heartwire》表示：“他们需要做更多研究以确定结果的真实性。但你不能否认他们已有的结果，所以你必须在某些方面回应它。”

增加的数据将使致癌的结论完全不存在

Kjeldsen对《heartwire》说，在他看来，此报告的作者们要被遗漏的一些重要ARB试验搞得“焦头烂额”。“就像以前对利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂CCBs的争论一样，再做一些适当的荟萃分析就能平息，同样，现在我们可以通过来自NORDIL、INSIGHT、STOP-2以 及 ASCOT研究中的ACEI的数据来平息这场争论。”

Kjeldsen自己也有数据。他是一项大型ARB试验的研究员，即VALUE试验，此项试验涉及到的药物是缬沙坦（Diovan，诺华），但并没有被纳入此荟萃分析报告中。事实上，VALUE试验中，ARB（缬沙坦）亚组比CCB亚组少81起癌症事件，Kjeldsen说。现在他和他的两位同事已向《Lancet Oncology》提交了一封信，信中指出，如果把VALUE中的癌症病例算入公式，任何与ARBs相关的致癌迹象就不存在，结果就变成，ARB单一治疗组的癌症发生率为7.7%（其他药物治疗组为7.7%）。“换句话说，ARB致癌的结论完全不存在了，”他评论道。

“换句话说，ARB致癌的结论完全不存在了”

在ESH会议上，Kjeldsen和其他一些人例举了许多事实以表明Sipahi等人并没有与VALUE试验研究员联系，以取得他们的癌症数据，并在他们给《Lancet Oncology》的信中反复提到这一点。但是，Sipahi关于此点对《heartwire》拿出相关邮件并做出回应：“虽然我没有系统地接触所有ARB试验的研究员，但是VALUE试验是一个例外，因为它的规模是如此之大以致难以让我忽略。我接触的主要研究员Stevo Julius博士（安阿伯密歇根大学），他回复我说VALUE试验没有监测肿瘤的发生率。”

Julius对《heartwire》做出回应说，不记得这个特定的信函了，但他确实收到许多这样的请求。一些机构如美国FDA要求必须有癌症数据的报告，但他说：“这项研究的数据保存在诺华公司，不在我这里。”

Sipahi说：“如果一些公司或其他一些人有正面的数据（癌症和ARBs的关系），他们完全可以公开这些数据；如果是负面的，他们就不会公开。”同时他还补充说，他的分析重点仅仅在3 项ARB试验，在这些试验中，癌症是一个预先指定的终点，其中不包括VALUE试验。

Dr Michael A Weber

Dr Björn Dahlöf

但是Kjeldsen仍然认为，Sipahi和他的同事应该去尝试获得VALUE试验癌症数据，虽然困难重重，也许会得到呢，还有其他的ARB试验数据也应该争取得到。

“一项荟萃分析的要求是对所有相关数据进行严格搜索。这一责任并非通过粗略地文献回顾就能圆满完成，而是要求积极主动地进行荟萃分析，在这个过程中要尽一切努力获取已知的有密切关系的信息，”他（Kjeldsen）、Julius和Michael A Weber博士（纽约州立大学）在给《Lancet Oncology》的信中说道。

“我们深知，当重要的临床问题被探究时，对已公布的临床试验负责的研究员会积极回应所需要信息的要求，”他们补充道。

ARBs和癌症可能有关系吗？

在ESH会议上，大多数医生向《heartwire》表示，即使他们不反对此项荟萃分析刊登，它的方法也存在问题；另外，实际上，所纳入的试验的目的旨在研究心血管疾病而不是癌症，关于这点《Lancet Oncology》的作者和社论者是承认的。

此外，从病理生理学角度看，此荟萃分析报告显示ARBs增加癌症风险，是在如此短的时间内（2～4年)!这没有任何科学依据。因为，吸烟因素引起肺癌或其他癌症需要大约10年，高血压医生争辩道。另外一些人说，他们曾与肿瘤学专家探讨过这个结果，认为此结果牵强。

Lindholm对《heartwire》说：“永远要谨慎小心，当你做研究的时候不要偏离你的研究目的，不要突然间你又决定要看看不同的东西…没有病理生理学依据，真的，当你和肿瘤科医师交流时，他们嘲笑我们，说‘你真的相信服用片剂二至四年后你将有肺癌，而且大小和以前的一样？’”

没有病理生理学依据，真的，当你和肿瘤科医师交流时，他们嘲笑我们。

肺癌专家，Michael D Peake医生（格伦菲尔德医院，英国）上周在《heartwire》发言说，就肺癌发生率而言，吸烟者比不吸烟者高约200%～300%，此荟萃分析报告显示的ARBs增加肺癌发生风险仅是相对较小的25%。不过，Peake认为，即使这样小的风险，如果大量的人服用ARBs，“可能很重要。”

担心患者会停止服用ARBs

“我的一类病人必须用ARBs或ACEI治疗，如果他们停止服药，这是令人担心的。”

最重要的是，高血压临床医生担心患者会因此停止服用ARBs，尽管Sipahi和他的同事提醒患者，必须仍然保持服用这些药物，因为有待进一步研究，可以与自己的医生讨论。

Os说：“我的一类病人必须用ARBs或ACEI治疗，如果他们停止服药，这是令人担心的，尤其是您尝试反驳它的时候，因为在患者眼里，报纸上所说的‘永远都是正确的’”，她打趣说。“这很难处理，真让人担心。”

Björn Dahlöf博士（Sahlgrenska大学医院，瑞典）说，恐怕没有必要危言耸听，如同20世纪90年代钙通道阻滞剂造成的恐慌重现一样。“根据资料，因停服钙通道阻滞剂导致了10万起不良事件或死亡发生，因此，我呼吁人们不要重蹈覆辙。”

Esler说：“我觉得在短期内患者的恐惧会导致很多事情发生，因为患者感到非常担忧，他们会问他们的医生或心脏病专家，‘我是否应该停药？’而我会说，‘是有点担心，我没有把握。这将是明确的结果吗？如果是，处方会因此明显调整。这是我的工作，但是我压根没觉得有这个必要。’”

“这个问题要由监管机构决定；他们不会忽视这一点，他们不会立即否认这方面的重要性，他们会做调查，”Esler说。

使用ARBs需要更加谨慎？

在此荟萃分析报告中，Sipahi等人建议医师们使用ARBs更为谨慎，直到进一步研究得出结果。Nissen在他的社论中表示认同，提示需要更明智地使用此类药物。

Esler说，Nissen的建议是合理的：“我认为这是合理的做法，我们应该更多选用ACEI。”

但Kjeldsen不同意：“ARBs正在成为许多人的首选降压药，因为它们有非常良好的耐受性；现在，由于它的通用和廉价，将无疑成为全球药品市场上的头号产品。”