放射性125I粒子联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

蒲德利 张福君 廖江荣 陈栋 韩建军 李传行

肺癌发病率和死亡率在我国增速较快，到20世纪末肺癌已成为世界范围内最重要的死因之一，其中非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的80～85%[1]，且预后甚差，总的5年生存率低于15%[2]。（Ⅲa～Ⅳ期）期非小细胞肺癌无手术机会，近年来多倾向于化疗、放疗等综合治疗。由于外放疗对正常肺组织和周围重要器官的放射耐受剂量的限制以及肿瘤照射体积等因素的影响，影响疗效。随着组织间内照射治疗恶性肿瘤技术迅速发展，更为非小细胞肺癌的放化疗结合提供了依据。现将我科收治26例非小细胞肺癌患者（Ⅲa～Ⅳ期），用125I粒子植入联合吉西他滨、顺铂(GP方案)化疗相关资料报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 26例患者符合下列条件：诊断明确；临床分期为Ⅲa～Ⅳ期；先行2～3周期化疗，肿瘤治疗进展或稳定且不能耐受继续化疗；同意行放射性125I粒子治疗；不能或拒绝手术治疗；卡氏评分（KPS）≥70分；化疗后肿瘤直径＜4cm。

1.2 临床资料 本组26例患者，年龄48岁～74岁，平均年龄62.7岁。详细临床资料见表1。

1.3 仪器设备 粒子植入器械采用国产18G粒子植入针和转盘式植入枪。计算机三维治疗计划系统(TPS)和质量验证系统由上海亚医科技有限公司提供。125I粒子由宁波君安药业有限公司提供密封式粒子源，长4.5mm，外径0.8mm，半衰期59.6d，每颗粒子放射活度为0.8mCi，用前戊二醛液浸泡30min消毒。

1.4 治疗方法

1.4.1 粒子植入

1.4.1.1 术前准备 查血常规、凝血四项、心电图、肝肾功能、肺功能、签手术知情协议书等。治疗计划系统（TPS）将化疗2周期后5mm胸部平扫+强化CT图像输入TPS治疗计划系统，计算出粒子数、粒子分布及总剂量，粒子间距离0.5～1cm。

1.4.1.2 手术方法 化疗2～3周期后稳定、进展期26例在CT引导下穿刺，根据靶病灶位置结合患者的具体情况及实际操作的需要，选择体位，定位确定穿刺点，消毒、铺巾，局部麻醉，采用扇形布针直达靶点，分步植入一定数目的粒子。植入粒子结束后，嘱咐患者屏气后拔出穿刺针，压迫穿刺点止血、包扎。

1.4.1.3 术后处理 粒子植入后即刻行CT5mm扫描观察粒子整体分布情况，有无移位，排除气胸、液气胸、肺出血等并发症，密切监测生命体征，术后常规肌内注射或静脉注射止血药物，使用抗生素预防感染，检查手术环境有无脱落丢失粒子，做好粒子使用记录。将粒子植入后5mm胸部CT图像输入TPS治疗计划系统做术后验证。

1.4.2 化疗方法 全组均在开始行吉西他滨联合顺铂静脉化疗（吉西他滨1000mg/m2d1，d8,d15+顺铂30mg/m2d1～3，每4周重复1次）2～3个周期。

1.5 疗效观察

1.5.1 评定标准 按照WHO统一评价标准：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤缩小，乘积比治疗前减少≥50%；无变化(SD)：乘积比治疗前减少＜50%或增大＜25%；进展(PD)：乘积比治疗前增大≥25%或出现新病灶，有效率（CR+PR）/总例数。化疗不良反应按WHO标准。

1.5.2 统计学方法 采用Kaplant-Meler法计算(SPSS13.0统计学软件)患者近期中位生存期。

1.5.3 观察指标 每周期化疗前后检查血常规、肝肾功能、心电图等。治疗期间详细记录KPS评分、体重、症状改善情况。化疗2周期和粒子植入后2个月后进行疗效评价，必要时行头颅、腹部等部位的影像学检查，了解有无新病灶出现。

2 结果

2.1 近期疗效 本组26例患者，术前行吉西他滨、顺铂(GP方案)化疗2～3周期后行放射性125I粒子植入术，共38个肿瘤病灶行粒子植入治疗，用125I放射性粒子960粒，平均每个病灶约25粒，最多一例植入粒子60粒。术后2月复查CT肿瘤局部控制见表2。

2.2 生存率 随访时间最长20月，最短7月，中位生存期14月，1年生存率（20/26）76.92%。详见图1。

图1 26例非小细胞癌粒子植入术联合化疗生存率

2.3 并发症

2.3.1 粒子植入并发症 （1）有4例出现肺穿刺出血，经保守治疗后痊愈。（2）有3例出现气胸，其中2例为少量积气经保守治疗痊愈，1例为中量积气，立即给予置管抽气，24小时后复查胸片未见气胸，予以拔管。

2.3.2 化疗不良反应 26例患者均接受2～3周期GP方案化疗，Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制，其中有18例白细胞下降，8例血小板下降，5例血红蛋白下降；所有患者都有Ⅰ～Ⅲ度恶心呕吐，予对症处理恢复正常。20例患者有少量脱发。

表1 26例非小细胞癌详细临床资料

表2 26例非小细胞癌肿瘤局部控制率

3 讨论

肺癌患者大多数为非小细胞肺癌，以老年人居多,常伴有心、肺、脑疾病，多无手术时机。Ⅲa～Ⅳ期患者治疗失败的主要原因为局部控制率低以及远处转移[3]，治疗的关键在于提高局部控制率、控制亚临床病灶和远处转移。控制局部病灶常用方法：手术切除、放疗等。手术无机会，借助放疗提高局部控制率，放疗分外放疗和内放疗（组织间内照射），外放疗受正常肺组织和周围重要器官的放射耐受剂量的限制以及肿瘤照射体积等因素的影响，给予70Gy以上的剂量是不可能的，局控率低。内放疗（125I放射粒子植入）技术的应用给大幅度提高肺癌的局部放疗剂量提供可能，它属于组织间放疗，初始剂量可达到推荐的处方剂量(90-160Gy)，适形好，提高局控率。先化疗控制亚临床病灶和远处转移。所以放射性粒子与化疗联合应用具有协同作用，是治疗Ⅲa～Ⅳ期肺癌的较佳治疗方案。

本组病例采用CT导向下125I放射性粒子组织间植入联合吉西他滨、顺铂(GP方案)化疗治疗非小细胞肺癌，近期疗效显著。26例患者中，完全缓解21例，部分缓解4例，稳定1例，进展0例，总有效率96.15%（25/26）。中位生存期14月，1年生存率（20/26）76.92%。所有患者未出现放射损伤症状，未发现粒子迁移，化疗不良反应较重。

放射性粒子治疗前列腺癌在国外应用较多，治疗前列腺癌已规范化[4]。通过国内学者不断尝试放射性粒子在其它实体肿瘤中的运用，并取得了较好的临床疗效[5-7]。125I放射性粒子组织间植入治疗恶性肿瘤的原理：(1)直接作用：γ射线使肿瘤细胞核DNA单链断裂、双链断裂，造成肿瘤细胞不可修复性损伤。(2)间接作用：射线使水分子电离产生自由基，自由基与生物大分子相互作用，再作用于DNA链，引起DNA的损伤。125I组织间内放疗的优点可概括如下[8]：(1)125I粒子半衰期长(59.6天)，在肿瘤生长过程中，只有一小部分细胞在持续增殖，在繁殖周期内DNA合成G2期及M期，少量的γ射线即能破坏肿瘤的繁殖能力，而G1期和S期细胞对γ射线敏感度较差，G0期肿瘤细胞对γ射线相对不敏感。125I粒子释放的γ射线对肿瘤细胞起持续性放疗作用，细胞周期再分布，因此能不断杀伤肿瘤干细胞；(2)125I粒子辐射距离只有1.7cm,组织剂量遵循距离反平方定律，随距离增加组织剂量迅速下降，靶区与正常组织剂量比增加，从而最大限度地杀伤肿瘤组织和保护正常组织；可以提高靶区局部与正常组织剂量分配比；(3)连续低剂量率照射抑制肿瘤细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞集聚在G2期，降低了肿瘤细胞的再增殖率；(4)近距离放疗时，乏氧细胞放射护抗性降低，同时在持续低剂量照射条件下乏氧细胞再氧合，增加了放射损伤的敏感性；(5)经CT导引下组织间植入125I粒子治疗肿瘤方法简便、微创,毒副作用小,明显减少了并发症的发生。(6)持续低剂量照射降低了肿瘤细胞亚致死损伤和潜在致死损伤的修复率；(7)125I粒子释放的射线能量较低，易于防护，植入后不易产生过热点而损伤主要脏器；

含铂的两药联合方案仍是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案，以铂类为基础的化疗方案能明显提高患者的生存期和1年生存率。吉西他滨是美国FDP批准治疗非小细胞肺癌的一线用药,是目前新一代治疗非小细胞肺癌有效药物之一，其单药有效率在19-27%[9]，该药的最大特点是患者耐受性较好，延长了疾病进展时间，提高了患者的生存率；吉西他滨与顺铂联合治疗非小细胞肺癌的有效率能达到28-54%[10]。放射性粒子与吉西他滨、顺铂的结合能使患者达到较佳疗效。

CT引导下125I粒子植入联合多吉西他滨、顺铂(GP方案)化疗治疗非小细胞肺癌是一种安全、有效的治疗方法，毒副反应低，并发症少，具有较好的临床应用价值。

[1] 范卫君,张亮,王立刚,等.CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].中国介入放射学2008,2（3）:236-239.

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