脑局部亚低温对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床研究

张聚斓

蛛网膜下腔出血 (SAH)为神经科常见病。SAH后30～70%的患者发生脑血管痉挛 (CVS)，有效地预防和治疗CVS一直是神经科学研究的热点。曾经提出了保持正常中心体温的脑局部亚低温 (r-MHT)治疗方法。本研究即对SAH患者应用脑r-MHT治疗，通过经颅多普勒 (TCD)检测相关指标的变化进行定量分析，并结合临床表现等判断亚低温治疗对CVS的影响，初步探讨亚低温对SAH后CVS的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年1月—2009年12月在我院神经内科住院的84例SAH病人。入选条件为:(1)符合全国第四次脑血管病会议的诊断标准［1］;(2)首次发病48h以内;(3)经头颅CT证实;(4)年龄＜68岁。排除条件为:(1)严重的肝肾功能障碍、心力衰竭及多脏器功能障碍;(2)发病时伴有感染，发热;(3)创伤性、血液性和肿瘤性蛛网膜下腔出血;(4)耳部有局部病变;创伤性、血液性和肿瘤性蛛网膜下腔出血;(5)病程中死亡者除外。将84例病人随即分为对照组和亚低温组各42例，亚低温组中，男29例，女13例，年龄19～65岁，平均 (42.6±15.4)岁，入院时Hunt-Hess分级为I～IV级，S评分平均为 (9.26±4.02)分。两组病人年龄、性别、病程及治疗时间、出院时Hunt-Hess分级为I～IV级，GCS评分等指标经统计学分析差异无显著性意义 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 (1)对照组常规应用尼莫地平、抗纤溶药物、抗感染药物及降颅压药物等治疗，体温＞38.5℃者可给予降温，使其体温不低于36.5℃;(2)亚低温组:在常规治疗的基础上与发病48h内给予局部亚体温治疗，应用YZK-1066型医用低温治疗仪和/或颈部放置冰块将脑温降至34～36℃，使中心体温维持35.5～37.5℃，必要时应用镇静剂或肌松剂，维持3～5d，必要时应用电热毯保温，然后自然复温到正常体温。(以鼓膜温代替脑温)

1.2.2 经TCD检查 首次TCD检查在发病48h内进行，测定并记录大脑中动脉、颈内动脉颈外段的平均血流速度及动脉指数，检查1次/d，连测14d。健康对照组由40例健康人测得，其年龄、性别与42例SAH病人相比无显著性差异。

1.2.3 判断CVS的指征 (1)TCD检查将MCA平均血流速度＞120cm/s，或与颈内动脉颈外段之比大于3作为诊断MCA血管痉挛的标准;(2)脑血管造影见血管直径减少2/3以上;(3)临床出现偏瘫、失语、意识障碍、CT、MR见缺血责任病灶。

1.3 分级标准根据MCA平均血流速度对VCS进行临床分级，VMCA 120～140cm/s为轻度痉挛，VMCA 140～200cm/s为中度痉挛，VMCA＞200cm/s为重复痉挛。

1.4 统计学方法 应用SAS统计软件包对所有数据进行统计学处理。计量资料以 (±s)表示，CVS发生率的比较应用四格表资料的Fisher精确概率法检验，两组间VMCA、PI不同时期的变化用重复测量数据的方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间CVS情况的比较 42例病人中有19例发生CVS(45.23%)。对照组有15人出现CVS(71.43%)。亚低温治疗组有4例出现CVS(19.04%)。经Fisher精确概率法分析得知:亚低温组的CVS发病率明显低于对照组 (P＜0.05)。亚低温组4例脑血管痉挛的病人均为轻度CVS，而对照组15例CVS中有5例轻度，9例中度，重度1例。对照组CVS评价持续时间 (10.6±6.5)d，亚低温组CVS平均持续时间 (7.4±3.8)d，亚体温组CVS的持续时间明显缩短 (P＜0.05，见表1)。

2.2 两组间MCA平均血流速度 (VMCA)及脉动指数 (PI)对比 经试验，两组数据均满足正态性和方差齐性要求，经重复测量数据的方差分析得知:两组间VMCA比较，亚低温组明显低于对照组 (P＜0.05);不同测量时间的VCMA也有显著差异 (P＜0.01)。发病第3天血流速度开始增快，7～10d达到高峰，至第14天基本降至正常范围。第7天及第10天时亚低温组较对照组VMCA明显降低 (P＜0.05)。组间与测量时间之间无交互作用 (P＞0.05，见表2)。

2.3 经试验，两组数据均满足正态性和方差齐性要求，经重复测量数据的方差分析得知:两组间PI值无显著差异 (P＞0.05);不同测量时间的PI则有明显差异 (P＜0.01)，第7天时PI值显著降低。组间与测量时间之间无交互作用 (P＞0.05，见表3)。

表1 两组间CVS发生率的比较Table1 Between the two groups compared the incidence of CVS

表2 两组间VMCA的对比 (±s，cm2/s)Table2 Comparison between the two groups VMCA

表2 两组间VMCA的对比 (±s，cm2/s)Table2 Comparison between the two groups VMCA

3d 7d 10d 14d亚低温 59.40±13.68 70.27±15.60 89.53±16.47 73.60±组别 48h内11.99 57.53±9.14对照组 57.50±13.43 75.51±12.85 111.43±33.15 92.93±21.99 63.43±15.32

表3 两组间PI的对比 (±s)Table3 Comparison of PIbetween two groups

表3 两组间PI的对比 (±s)Table3 Comparison of PIbetween two groups

3d 7d 10d 14d亚低温 0.75±0.11 0.67±0.09 0.54±0.14 0.76±0.11 0.6组别 48h内9±0.09对照组 0.72±0.08 0.65±0.11 0.54±0.18 0.77±0.07 0.70±0.11

3 讨论

SAH虽然仅占所有卒中的3%，但占卒中死亡的5%，和因卒中减寿病人的1/4以上，CVS损害脑血管自身调节功能，可引起颅内压升高、脑血流量减少、脑灌注压降低，引起迟发性缺血性神经功能缺损和脑梗死，从而增加了SAH病人的致死率和致残率，到目前为止尚无令人满意的防治方法。如何有效地预防和治疗CVS是减轻脑水肿、脑损伤及致死率和致残率的关键。

3.1 亚低温脑保护作用的研究 低温治疗疾病已有数百年的历史。一般将低温分为轻度低温 (mild hypothermia)(33～35℃);中度低温 (moderate hypothermia)(28～32℃);深度低温 (profound hypothermia)(17～27℃);超深度低温 (ultraprofound hypothermia)(2～16℃)。20世纪80年代以后，人们研究发现轻中度低温 (28～35℃)，也称为亚低温，具有深度低温的作用，且不良反应较小。对缺血的脑组织有明显的神经保护作用，可以降低脑代谢率，减少兴奋性神经递质的释放，减轻脑水肿、降低颅内压，减少钙离子内流，抑制神经元凋亡和炎症反应等［1］。但以往的研究多应用于重症脑损伤病人 (GCS评分＜7～8分)，且采用的是全身麻醉，在低温治疗过程中易出现感染、心律紊乱、电解质异常、血小板减少等不良反应。同时在复温过程中容易出现病情反复。因此目前有人采用维持正常中心体温的脑局部亚低温治疗，由于对全身各系统不良反应小而尤为受到重视［2］。局部亚低温是指在头部或血管附近施以降温手段来达到脑内低温的方法。研究表明，局部亚低温对机体内环境无明显影响，局部亚低温使用安全可靠。局部亚低温要求条件相对较低，不良反应少，一般不需要全身麻痹、呼吸机等，且对其他脏器无明显损伤，易于广泛应用。本研究应用脑局部亚低温作为SAH后CVS的治疗手段，以避免全身低温带来的严重不良反应。在本研究中无1例因为应用局部亚低温治疗而出现心律失常、肺部感染、出血倾向及电解质紊乱并发症。

3.2 局部亚低温对CVS的影响 (1)TCD对CVS的诊断价值:目前TCD作为监测SAH后CVS指导确定治疗方案具有重要地位，能早期发现无症状的脑血管痉挛，可以反复动态监测脑血管速度变化。而以往只有通过脑血管造影或临床上出现病情变化 (如头痛、意识障碍、定位体征等)才能诊断CVS。脑血管造影的确是诊断CVS的金标准，能查出出血的原因、性质和部位及有无血管痉等，但是属创伤性检查，费用高，使用条件、时间均有限制，另外此检查可出现并发症，如造影后血管痉挛、再出血、血管栓塞等。由于SAH后CVS和再出血多发生在3～14d，因此多数主张在发病3d内或3周以后进行血管造影，以避开高峰期，所以脑血管造影不利于CVS的早期诊断和治疗。以大脑中动脉为例，只有当管径减少20%以上时，造影才能表现出管径均匀变细、管壁不光滑的痉挛征象，而此时血流速度已达120cm/s以上。Creissard等对SAH后CVS诊断进行TCD和脑血管造影比较，发现TCD对MCA血管痉挛的敏感性和特异性分别为83.7%和93.3%，ICA血管痉挛分别为85.7%和87.8%。所以TCD能准确、稳定检测NCA的血流速度，对临床诊断SAH后CVS具有重要价值。(2)局部亚低温对CVS的影响:①对血流速度的影响:我们的研究结果显示，入院当时两组的VMCA均在正常范围，且两组间无显著差异，于发病2d时血流速度开始增快，但仍在正常范围，发病后第7～10天VMCA达高峰，第12天时VMCA基本降至正常范围。对照组血流速度在第Ⅱ期 (7～10d)明显增快，亚低温组则在发病后第7天时VMCA仅轻度增快，至第10天降低至接近正常范围，第14天血流速度恢复到正常范围。说明局部亚低温不但可以降低CVS高峰时的血流速度，并且可以缩短CVS高峰期持续时间，从而减少CVS的发病率。我们选择发病后48h内应用局部亚低温治疗，持续3～5d，结果显示我们的方案对治疗CVS是有效的，证明SAH亚低温治疗的时间窗要长于脑缺血亚低温治疗的时间窗，这可能与SAH后CVS发生的高峰期在发病后7～10d有关。②对CVS发生频度、强度和持续时间的影响:以往的研究证明亚低温可以缓解SAH后CVS。有报道对SAH后CVS亚低温组与常温组的病理改变对比研究，发现出血后早期亚低温具有抑制CVS发展的作用，降低了SAH后CVS的频率及强度［3］。在严重脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤的重症SAH病人中应用轻度低温治疗 (脑温33～35℃)，结果显示轻度低温对严重CVS引起的缺血性损伤有保护作用，并且延长了手术的时间窗。我们对42例SAH病人CVS的发病率、持续时间和CVS的严重程度进行动态观察，研究亚低温对CVS的作用，其结果为对照组有15例出现CVS(71.43%)，亚低温治疗组有4例出现CVS(19.04%)。经Fisher精确概率法分析得知:亚低温组的CVS发病率明显低于对照组。亚低温组CVS平均持续时间(7.4±3.8)d，对照组CVS持续时间 (10.6±6.5)d，亚低温组CVS的持续时间明显缩短。亚低温组4例出现脑血管痉挛的病人均为轻度CVS，而对照组15例CVS中有5例轻度，9例中度，1例重度，说明亚低温可以减轻 CVS的严重程度［4］。本研究结果表明，与对照组相比，亚低温可以显著降低CVS发生的频率，减轻CVS发生的强度，缩短CVS持续时间，说明早期亚低温治疗对防治CVS有显著作用。并且局部亚低温仪操作简单，使用方便，不良反应少，我们初步认为可以作为SAH后防治CVS发生和发展的一种有效的治疗方法。

1 江其尧.亚低温脑保护基础与临床 ［M］.上海:第二军医出版社，1998:1，2-15.

2 赵继宗.神经外科学 ［M］.北京:人民卫生出版社，2007:493.

3 张孔卿.低温脑缺血的保护机制研究新进展 (综述)［J］.外国医学-脑血管病分册，1996，6:132.

4 王忠诚.神经外科学 ［M］.武汉:湖北科学技术出版社，2005:814.