海洋生物多糖抗肿瘤作用机制的研究进展

赵丽艳，李明春

生物多糖（polysaccharides）具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗辐射、降低胆固醇、降血糖等多种功能，其中多糖的抗肿瘤及免疫调节作用倍受关注，已经成为肿瘤治疗的热点之一。目前，从海洋生物中获得了越来越多结构新颖、作用独特的生物活性多糖，有望成为肿瘤治疗中新的药物资源。海洋中的生物多糖主要分为三大类：海洋动物多糖、海藻多糖和海洋微生物代谢产生的多糖。海洋动物多糖包括贝类、刺参、海胆等生物中所含有的多聚糖及酸性粘多糖。海藻多糖是指海藻中所含的各种高分子碳水化合物，包括褐藻酸、褐藻糖胶、绿藻中的硫酸多糖、红藻中的琼胶、卡拉胶等。海洋微生物多糖主要指的是微生物胞外多糖，多从海泥、海水和海藻中的细菌中分离出来。本文对近年来各种海洋生物多糖的抗肿瘤作用机制研究进行了综述。

1 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖

细胞凋亡是细胞受到生理或病理信号刺激后，通过启动自身内部机制（主要是通过内源性核酸内切酶激活）而发生的细胞死亡过程。许多海洋生物活性多糖可通过重建肿瘤细胞的凋亡信号传递系统，帮助机体及时地清除过多受损的细胞，进而起到抗肿瘤的作用。

彭玲等[1]发现，刺参粘多糖可通过抑制细胞周期因子CyclinD1和CDK4的表达而抑制细胞增殖，并通过抑制癌基因C-myc的表达来诱导Hela细胞分化。Hasegawa等[2]和Nam等[3]分别报道甲壳胺可诱导膀胱癌细胞与乳腺癌细胞的凋亡，抑制其转移。孙冬岩等[4]研究发现，海带硫酸多糖（LPS）可通过降低Bcl-2基因与NF-κB p65的表达导致宫颈癌细胞凋亡，进而抑制癌细胞增殖。在对海藻中提取的海洋硫酸多糖聚古罗糖脂的抗肿瘤机制进行研究中，苗本春等[5]发现其能将肿瘤细胞周期抑制在S和G2/M期，阻止细胞DNA合成及有丝分裂，并能明显抑制其蛋白质的合成，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。Kwon等[6]报道一种水溶性海藻多糖可以通过胰岛素样受体信号和PI3K/Akt通路作用，提高胃癌细胞中caspase-3的激活，降低Bcl-2基因的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖。Shen等[7]报道壳聚糖在体外抑制人肝癌细胞HepG2的增殖，并抑制肿瘤细胞的DNA合成，在体内甲壳胺可抑制免疫缺陷小鼠肿瘤的生长，并延长其生存期。Kong等[8]研究发现甲壳胺对人结肠癌细胞有抗增殖的作用，并发现凋亡基因Bax被活化、原癌基因Bcl-2被抑制，推测这种影响可能是通过NF-κB或NF-κB依赖的通路介导的。

2 直接作用于肿瘤细胞

有研究表明活性多糖可能通过抑制糖的摄取、降低ATP水平及抑制DNA的合成等来抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞则无此作用。

Lin等[9]发现甲壳胺可使结肠癌细胞细胞核碎裂、固缩，提示甲壳胺对肿瘤细胞有直接的抑制作用，并认为甲壳胺可能通过抑制DNA的合成来抑制鼠结肠癌前期的损伤形成，进而抑制结肠癌细胞的增值。从褐藻中分离得到的岩藻聚糖具有杀伤肿瘤细胞，增强吞噬能力和溶酶体活性，促进H2O2、TNF-α、IL-6 的分泌，从而发挥抗肿瘤作用[10]。 Pae 等[11]的研究显示水溶性壳聚糖对急性粒细胞白血病细胞HL-60有剂量依赖性的生长抑制作用，并伴随细胞周期变化，G0/G1细胞比值明显上升，且与维甲酸联合应用具有协同作用。谢勇等[12]发现水溶性壳聚糖和其衍生物磺化壳聚糖对肝癌细胞SMMC7721具有显著的生长抑制作用，并呈剂量依赖关系。

3 激活免疫细胞，增强机体免疫功能

海洋生物多糖能激活巨噬细胞、淋巴细胞、NK细胞、补体系统并诱导许多细胞因子产生，这在其抗肿瘤过程中起重要作用。多糖亦能使机体微环境保持弱碱性，以利于活化免疫细胞，增强机体抗癌效应。

Lee等[13]研究发现甲壳胺可上调猪脾细胞IL-2和细胞因子IFN-γmRNA的表达。Maeda等[14]研究表明低分子量壳聚糖在抑制荷瘤小鼠肿瘤生长的同时，可激活肠上皮淋巴细胞和脾脏的NK细胞，并且可加强肠上皮淋巴细胞和脾淋巴细胞对肿瘤的细胞毒作用，认为它们抑制肿瘤主要是通过增强机体免疫功能而起作用。巫军等[15]和韩华等[16]发现，海参中含的皂苷酸性粘多糖，可通过提高机体免疫功能和抗氧化作用，产生广谱的抗肿瘤作用，转移以及抑制肿瘤生长。

4 其 它

海藻多糖具有清除活性氧、提高超氧化物歧化酶（SOD）等酶活性的作用，进而保护机体，降低肿瘤发生率[17]。Liu等[18]从墨鱼墨汁中分离得到一种新的杂多糖SIP，通过微核实验发现SIP能明显抑制由环磷酰胺所致的荷瘤小鼠中多相红细胞和网织红细胞中的突变的发生率，显示SIP具有强大的抗突变作用，可作为一种潜在的抗突变剂。

综上所述，虽然目前对海洋生物多糖抗肿瘤的作用机制还存在多种争论，但其抗肿瘤的效果却是不争的事实。海藻生物多糖是一类高效低毒的抗肿瘤药物资源，对其抗癌机制的研究和开发利用尚待进一步深入，但借助于现代更新的分离和分析技术，其研究前景十分乐观。

[1]彭 玲，于 壮，宋 扬.刺参粘多糖对Hela细胞增殖分化的影响. 青岛大学医学院学报，2008，44(3)：213-219.

[2]Hasegawa M,Yagi K,Iwakawa S,et al.Chitosan induces apoptosis via caspase-3 activation in bladder tumor cells.Jpn J Cancer Res,2001,92(4):459.

[3]Nam KS,Shon YH.Suppression of metastasis of human breast cancer cells by chitosan oligosaccharides.J Microbiol Biotechnol,2009,19(6):629.

[4]孙冬岩，林 虹，史玉霞.海带硫酸多糖对人宫颈癌细胞株增殖和凋亡的影响.实用医学杂志，2005，21(12)：1241.

[5]苗本春，李 静，耿美玉，等.海洋硫酸多糖聚古罗糖脂(912)的抗肿瘤机理探讨.中国海洋药物，2003，3:11.

[6]Kwon MJ,Nam TJ.A polysaccharide of the marine alga Capsosiphon fulvescens induces apoptosis in AGS gastric cancer cells via an IGF-IR-mediated PI3K/Akt pathway.Cell B iol Int,2007,31(8):768.

[7]Shen KT,Chen MH,Chan HY,et al.Inhibitory effects of chitooligosaccharides on tumor growth and metastasis.Food Chem Toxicol,2009,47(8):1864.

[8]Kong CS,Bahn YE,Kim BK,et al.Antiproliferative effect of chitosan-added kimchi in HT-29 human colon carcinoma cells.J Med Food,2010,13(1):6.

[9]Lin SY,Chan HY,Shen FH,et al.Chitosan prevents the development of AOM-induced aberrant crypt foci in mice and suppressed the proliferation of AGS cells by inhibiting DNA synthesis.J Cell Biochem,2007,100(6):1573.

[10]Yang MX,Ma CH,Sun JT,et al.Fucoidan stimulation induces a functionalmaturation of human monocyte2derived dendritic cells.Int Immunopharmacol,2008,4:1754.

[11]Pae HO,Seo WG,Kim NY,et al.Induction of granulocytic differentiation in acute promyelocytic leukemia cells(HL-60)by water-soluble chitosan oligomer.Leuk Res,2001,25(4):339.

[12]谢 勇，周南进，曹 俊，等.壳聚糖及其衍生物对肝癌细胞SMMC7721生长的抑制作用.中国组织工程研究与临床康复，2008，12(23)：4579.

[13]Lee DY,Choi IS,Han JH,et al.Chitosan and D-glucosamine induce expression of Th1 cytokine genes in porcine spleen cells.J Vet Med Sci,2002,64(7):645.

[14]Maeda Y,Kimura Y.Antitumor effects of various low-molecularweight chitosans are due to increased natural killer activity of intestinal intraepithelial lymphocytes in sarcoma 180-bearing mice.J Nutr,2004,134(4):945.

[15]巫 军，易杨华，吴厚铭，等.黑乳海参皂苷nobiliside A的体外抗真菌及抗肿瘤活性.中国药理学通报，2007，23(1)：139.

[16]韩 华，易杨华，喇明平，等.糙海参皂苷 Scabraside A、B的抗真菌和抗肿瘤活性.中国药理学通报，2008，24(8)：1111.

[17]Zhang Q,Li N,Liu X,et al.The structure of a sulfated galactan from Porphyra haitanensis and its in vivo antioxidant activity.Carbohydr Res,2004,339(1):105.

[18]Liu CH,Li XD,Li YH,et al.Structural characterisation and antimutagenic activity of a novel polysaccharide isolated from Sep iella maindroni ink.Food Chemistry,2008,110:807.