方剂：新型多组分反应（MCR）研究及其药物发现的新途径

方剂，顾名思义，其意包括了方和剂两个方面。从字义论，方，象形字，“下从舟省，而上有竝头之象”，其本义为 “拼船也”（《说文》）。 古文献中“大夫方舟”（《尔雅》）、“方舟而济于河”（《庄子·山木》）、“不足方”（《仪礼·乡射礼》）、“方舟设泭”（《国语·齐语》）、“江之永矣，不可方思”（《诗·周南·汉广》）以及“蜀汉之粟，方船而下”（《史记·郦食其列传》）等都是这个意思。因故，在方剂中方就是按照一定规则将不同的药物拼并于一起。剂，会意字，从刀，“剪齐也”（《尔雅》）。因故，在方剂中，剂就是将方用特定的方法处理，使之“剪”而“齐”。所以，在中医学的方剂中，不仅有不同的中药配方，而且在每一首方之后，大约都有“散、丸、汤、膏、丹”等不同剂型以及不同煎药方法的规定。所以，研究方剂，对方和剂这两面都不可忽视，也需要有“剪”而“齐”的研究方法，如此方可揭示方剂之中原本包涵的所有东西。

关于方剂，至今已有大量的现代研究，概括起来，这些研究大至包括不同角度的方剂化学和方剂药理学两个方面。一个角度是对一个方剂整体进行的化学和药理学研究，另一个角度则是对经方药味/药量配伍作用的化学和药理学研究。虽然后者的研究比较少，但已有的研究却揭示出经方结构及其药理活性是具有某种唯一规定性的，就像一个化合物的结构、性质和活性所具有的唯一规定性一样。 对此，我们需要采用一些新的方法，以便揭示这些反应的规律和阐明这些物质的本性。可用于此目的的研究方法很多，但基于多组分反应（Multicomponent Reactions，MCR）的方剂化学研究将有可能是一个新的方法和研究方向，并为此做出贡献。

化学中的多组分反应（MCR）可以形象地定义为“一锅”过程，即三种或三种以上反应组分之间连续反应的过程。MCR具有许多优点，例如，能满足组合化学通过设计、实验的方法寻找取代基团可能的组合方式以形成具有某种预期性能的化学物质的要求，可以预测新反应过程和相关化合物的特性，并能使反应产物在合成、分析和物化或生物性质的评价方面自动化。MCR的研究和应用虽然已经有了很长的历史，但MCR的一些基本原理和巨大开发潜力却是在20世纪末和21世纪初才逐步引起化学家和工业界，特别是医药工业界的高度重视的［1-9］。

在化学，特别是有机化学中，MCR常常被用于液相或固相高效合成新的物质或组合化合物库，并被认为在今后的发展中将对目标导向合成和多样性导向合成日益产生强大的影响。目前，化学家们已经发现或设计了许多MCR［10］，例如，不对称异氰基多组分反应、Passerini反应和Ugi反应的后缩合修饰、Biginelli反应、自由基促进的多组分偶联反应等。在药物化学领域，从先导化合物的发现、优化到生产，MCR都可发挥重要作用［10］，这方面的两个经典实例分别是通过Hantsch反应一步合成硝苯地平和通过Ugi-4CR合成HIV蛋白酶抑制剂Crixivan的核心结构［11-12］。

MCR在天然产物合成中也是一个重要的合成策略和方法［10］。许多含环戊烷的天然产物（例如前列腺素）、萜类、多烯与多炔、氧杂环天然产物（例如环醚、内酯等）、多元醇和多糖、木脂素、生物碱（包括吲哚类、哌啶类、吡啶类和胍类生物碱）、肽等都可以采用MCR加以合成。

新型MCR的发现通常通过三个途径，一是在研究中偶然发现，例如通过合成过程中非预期产物的出现，二是利用组合反应原理合理设计［13］，三是基于计算的方法，目前，化学家们已经建立起了化学反应数据库［14］，利用这样的数据库，原则上可以自动检索MCR的构建方法。在另外一方面，化学分析技术的巨大进步和高速发展也为MCR的研究提供了基础。

通过以上对MCR的概略论述以及和中医学方剂理论及使用特征的比较性研究，我们可以提出如下的推论：

方剂是一个药物化学的MCR体系，会发生许多化学中已有的或新的MCR并生成许多新的化学物质、化学物质群或组合化合物库，这种反应可以发生在不同的药物制备过程中（例如加热煎煮），也可以发生在进入体后的药代动力学过程中。利用MCR技术及方法分析、分离特定方剂的MCR以及由此生成的化学物质、化学物质群或组合化合物库，不仅有利于阐明方剂的组方原理及其化学和化学生物学本质，而且也是现在和未来药物科学发现新型药物的一个有效的技术途径。基于方剂原理，我们还有可能创造出“一锅”（one-pot method）反应制备新型组合药物的新方法，其研究和应用前景十分广阔而诱人！

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