依那西普联合阿维 A治疗重症寻常型银屑病临床观察

西安交通大学第二附属医院皮肤科(西安 710004)袁景奕 牛新武 闫小宁 肖生祥

重症寻常型银屑病指皮损受累面积超过体表面积30%,但不伴有弥漫或局限性脓疱性皮损的银屑病。因受累面积大,外用药治疗疗效差、安全性低,多采用全身治疗。传统的治疗措施包括甲氨蝶呤(M TX)、环孢素 A、阿维 A、中药及 PUVA和 UVB等。阿维 A价格经济,相对副作用轻微,是目前多数治疗方案中的首选。依那西普(Etanercept,重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,商品名:益赛普,上海中信国健药业有限公司)是一种由人 p75肿瘤坏死因子(TNF-α)受体与人 IgG1的 Fc段组成的融合蛋白,用于治疗重症银屑病和类风湿关节炎。我们于2006年11月至2009年5月应用依那西普联合小剂量阿维A为主治疗重症寻常型银屑病取得满意疗效,且安全性高,报道如下。

资料和方法

1 一般资料 61例均为医院门诊和住院患者。入选标准:①符合重症寻常型银屑病诊断标准:体表面积≥30%,无脓疱型银屑病临床和病理特征;②无高血压、糖尿病、肝炎、结核等传染病;③近1个月内未全身使用皮质类固醇激素、免疫抑制剂治疗;④男性患者及生理性不育或在治疗时及停止治疗后 2年坚持避孕的女性患者;⑤2周内未曾接受过任何特殊的局部抗银屑病治疗者。愿意遵循本研究的要求,签署知情同意书。排除标准:①对依那西普和阿维 A药物过敏者;②孕妇、拟妊娠及哺乳期妇女;③肝肾功能不全及高血脂者。61例随机分为治疗组和对照组。治疗组30例,男17例 ,女 13例 ,年龄 19～ 58岁 ,病程 7月至 25年;其中60%体表面积≥皮损面积≥30%体表面积 20例,皮损面积＞60%体表面积10例。对照组选择31例与治疗组的性别、年龄、病程、病情相匹配的重症寻常型银屑病患者 ,男 15例 ,女 16例 ,年龄 18～ 61岁 ,病程 1～ 17年;其中60%体表面积≥皮损面积≥30%体表面积18例,皮损面积＞60%体表面积13例。

2 治疗方法 治疗组:依那西普 25mg皮下注射 ,2次 /周 ,持续 12周。同时口服阿维 A,第 1～ 3周 ,阿维 A10mg,2次 /d,饭后口服;第 4～ 8周 ,阿维 A10mg,3次 /d;皮损基本消退或明显好转后开始阿维 A10mg,1次 /d,维持 2～ 4周。对照组仅口服阿维 A,方法同治疗组。两组均用药 12周后评价疗效。

3 不良反应监测 患者在治疗前、治疗中每间隔 2周及治疗结束后化验血、尿常规、肝功能(ALT,AST)、肾功能 (CR,BUN)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHO)。并记录其他不良反应如皮肤黏膜不良反应、胃肠道反应等。

4 观察指标与观察方法 治疗前、治疗期间每1周详细、准确记录皮损面积、皮损红斑、浸润肥厚、脱屑的改变,同时记录瘙痒症状。皮损面积填写体表面积百分数,皮损红斑、浸润肥厚、脱屑及瘙痒等依病情轻重按 0、1、 2、3、4评分。

5 疗效判定标准 观察皮损面积、红斑、肥厚浸润、鳞屑等指标,应用银屑病面积和严重程度指数(PASI)方法进行评分。临床疗效根据症状和体征改善程度(疗效指数)判定。疗效指数(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。基本痊愈为皮损基本消退、痒感消失,疗效指数≥90%;显效为皮损明显消退,痒感明显减轻,疗效指数≥60%;进步为皮疹有所消退,痒感有所减轻,疗效指数≥20%;无效为皮疹消退很少,或皮疹无消退,或皮损面积增加,痒感未消退或加重,疗效指数20%。有效率以基本痊愈+显效计算。

6 统计学方法 统计软件采用SPSS15.0。采用t检验和i2检验比较治疗组与两对照组的疗效。

结 果

1 临床疗效 治疗组治愈26例(86.67%),显效2例,并继续下一阶段治疗,2例进步,要求更换治疗方案;对照组治愈 13例(41.84%),7例显效,9例进步,3例显效与9例进步患者向主管医生表达更换治疗方案意愿,另有2例治疗后皮疹无明显消退,更换其他治疗方案。统计学数据显示,12周后治疗组疗效显著优于对照组(i2=7.55,P＜0.05)。

2 不良反应 治疗组有 5例患者在注射部位发生红肿、疼痛反应,发生于开始治疗后 1～ 5周,可耐受,随用药时间延长,逐渐好转;有 3例患者出现类似上感样反应,如低热、肌肉酸困、轻微卡他样反应,给予对症处理后缓解,完成治疗。治疗组有4例,对照组有5例出现甘油三酯、低密度脂蛋白轻度升高,随阿维A减量后逐渐恢复正常。治疗组有11例,对照组有14例,出现皮肤粘膜干燥症状,给予对症处理,随阿维A减量后缓解。所有患者治疗期间未出现明显肝转氨酶升高(AST、 ALT升高 1倍以上 )。

讨 论

银屑病病因不明确,免疫发病机理是目前被认可的首要致病因素,是一种与遗传素质有关的多因素致病的免疫异常性皮肤病[1]。目前银屑病的治疗措施包括药物主要是针对银屑病发病机制中某个或某些因素或通路进行。故银屑病治疗困难,特别是重症银屑病具有难治、复发率高,不断进展加重的特征。尽管不断有新药被研发应用于临床,目前尚无任何完美的药物能单独解决这一难题。

阿维 A(Acitretin)属于二代芳香类维甲酸,对治疗重症银屑病包括重症寻常型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病有良好的疗效[2]。与免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环孢素 A相比,具有较高的安全性,肝肾毒副作用小[3],目前为大多数医院治疗重症银屑病首选药物。

随着对银屑病发病机制研究的不断深入,肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂被逐渐应用于重症银屑病的治疗中。TNF是一种在炎症性和自身免疫性疾病中具有十分重要作用的细胞因子,其作用的靶细胞广泛分布于机体,与炎症性皮肤病相关的主要有T淋巴细胞、内皮细胞、表皮细胞等。研究表明,银屑病病人无论是皮损、血清、关节滑膜腔,还是培养细胞的上清液,TNF-α水平都较正常对照组明显升高,而治疗后会有不同程度的下降。银屑病患者病情严重程度与血清TNF-α水平呈正相关[4]。 TNF-α拮抗剂治疗银屑病等疾病的主要机理在于降低血清或组织中 TNF-α水平,其中的代表药物有英夫利西单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)和依那西普(Etanercept),这些药物的适应证为类风湿关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、重症银屑病和幼年特发性关节炎。依那西普是一种全人源化融合蛋白,它包含TNF受体P75的两个胞外结合区域和人工免疫球蛋白 G1的Fc部分[5]。自1999年上市以来,全球已经有约100万病人接受了依那西普治疗,临床观察发现病人对依那西普的总体耐受性好。美国食品与药品管理局(FDA)于2002年批准该药用于治疗关节病性银屑病,近年来被逐渐用于治疗难治性银屑病[6],但国内相关疗效和安全性观察很少。有临床研究结果提示,单用依那西普治疗中重度寻常型银屑病疗效明显。疗效与药物剂量和治疗时间相关,总的趋势是大剂量 (每周 100mg)优于小剂量(每周50mg),规则的连续治疗优于间断治疗,治疗效果具有时间和剂量依赖性[7]。 Gottlieb等研究表明依那西普单用治疗重症斑块型银屑病头 12周的不良事件、严重不良事件、感染、严重感染发生率与空白安慰剂组相似,未发现与剂量相关的毒性反应[8]。国内韩凌等通过多中心、随机、双盲、双模拟、阳性平行对照临床实验方法对依那西普治疗中重度寻常型银屑病进行疗效观察,认为与 MTX比较,依那西普具有起效快、治疗效果明显、PASI评分改善明显的特点[9]。但亦有报道认为长期大剂量 TNF-α抑制剂的应用可增加机体罹患结核和肿瘤特别是淋巴瘤的潜在危险[10],故如何安全有效地应用这类药物是个迫切的问题。

近 20年来,联用两种或两种以上不同类型的抗银屑病药物,给克服重症银屑病的治疗困难给予了很大的启示。如环孢素A联合甲氨蝶呤(或阿维A),对重症银屑病的治疗取得了满意的疗效;且联用时,多种药物均使用较小剂量,不良反应各异,副反应重叠小,对患者体质综合影响较小,耐受性较好。我们设计本临床观察的目的,一方面在于对比联合用药与单独用药的疗效和安全性,另一方面期望对传统治疗无效的重症银屑病患者提示新的治疗方案。观察结果表明,由于依那西普与经典的治疗方法的作用机制不同,因此在与多种药物连用时疗效具有可加性,且在其他方法疗效不佳时应用依那西普治疗仍可取得较佳的效果。在本次观察中,发现单用阿维A治疗重症银屑病,疗效与文献中基本吻合(＜70%),副作用主要体现在升高血脂和皮肤黏膜干燥方面。治疗组中等剂量的依那西普(每周50mg)联合中小剂量的阿维 A(平均 20mg/d),患者耐受良好,未出现明显的不良反应,疗效显著,全部完成了治疗过程。治疗组中注射部位刺激症状和治疗早期的流感样反应考虑与生物制剂蛋白与机体反应有关,具体原因尚需进一步研究阐明。本研究证明,依那西普联合阿维A治疗重症寻常型银屑病效果优于单用阿维A治疗,为银屑病的联合用药的可行性和安全性提供了一些证据。

依那西普为治疗中重度银屑病最具潜质的药物之一。但由于临床应用时间相对较短,还需要进一步观察更多病例,积累治疗经验,发现潜在不良反应,以探索适宜的治疗方案

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