血瘀证治药动学概述

王炳军，冯彦来，蔡明志，韩 萍

血瘀证也称瘀血证，系指离经之血不能及时消散或排出，停留于体内，或血行不畅，壅遏于经脉之内，或瘀积于脏腑组织器官而形成的瘀血内阻的病证。其病情复杂多变，涉及内、外、妇、儿、神经、肿瘤等各科疾患，是一组颇具特色的症状群[1]。按现代医学概念对血瘀证进行的研究表明，血瘀证的实质与炎症反应、微循环障碍、结缔组织代谢异常、高粘滞血症、血管内皮细胞变化等有关[2]。20世纪90年代初，黄熙等学者提出证治药动学的概念，认为药物在中医不同“证”患者体内药动学参数有明显的差异，这种差异与疗效、不良反应显著相关，经辨证施治后这种差异可以减轻或消失。随着对血瘀证本质研究的进一步深入，以及中药药动学的发展，黄熙等学者，提出“血瘀证治药动学”的假说，该假说主要包括“血瘀辨证药动学”和“活血化瘀复方药动学”，该假说提出后许多学者进行了血瘀证治药动学的相关研究，为了进一步推进证治药动学的研究，让更多的研究者了解现今研究进展，现就血瘀证治药动学的研究进展综述如下。

1 血瘀证治药动学的概念

血瘀证治药动学包括“血瘀辨证药动学”和“活血化瘀复方药动学”两方面内容，前者指同一药物在血瘀证者体内的药动学参数经统计学处理后，有显著差别，这种差别明显影响活血化瘀药物疗效和可能的毒副反应，经用活血化瘀药物治疗这种药动学参数的差异可消失和减轻。“活血化瘀复方药动学”主要指分析活血化瘀方剂药动学，复方中的君臣佐使和剂量加重或减轻将严重影响其动力学参数，这种影响所引起的动力学参数变化经统计学处理有显著差异，并与临床疗效和毒副反应密切相关，可以证明中药七情理论的正确与否。并且还可以将血瘀证和活血化瘀治疗的“辨证药动学”和“复方药动学”结合起来研究，研究对象可以是中草药有效单体、单味生药、中药方剂、西药或中西药合用。

2 血瘀证治药动学研究内容及意义

2.1 血瘀辨证药动学

2.1.1 血瘀辨证药动学研究内容 ①相同药物在不同血瘀证间的药动学特征：任平等[3]通过比较阿魏酸在脾虚证、肝郁脾虚证、胃实热证等血瘀证患者间的药动学特征，发现阿魏酸在不同证患者间药动学存在差异，说明不同血瘀证对药物在体内的代谢有不同的影响；②相同药物在同一血瘀证不同程度间的药动学特征：文爱东等将充血性心力衰竭血瘀证患者按血瘀程度及心功能状况分为两组，通过比较地高辛在两组患者中的药动学表现发现，地高辛在不同程度充血性心力衰竭血瘀证患者体内的药代动力学存在差异，并提示这种差异的原因可能与心功能不全累及的肾功能损害有关，杨志福等通过皮下注射肾上腺（0.07 ml/kg）和冰水刺激造成大鼠急性血瘀模型，比较红花黄色素在急性血瘀大鼠和正常大鼠体内的代谢发现，红花黄色素在急性血瘀大鼠体内代谢明显慢于正常大鼠体内的代谢；③不同药物在同一血瘀证中药动学特征：刘杰文等[2]对通脉灵及其有效单体（IH764-3）、虎桃（HT）冲剂的抗纤维化及其作用机理进行了研究，结果表明通脉灵及IH764-3及虎桃 （HT）冲剂都有抗肺纤维化的作用，说明不同药物在治疗同一血瘀证时起效机理存在差异；④同一药物在同一血瘀证不同患者间的药动学特征：按照中医观点，老年痴呆属于血瘀证中的脾肾虚血瘀和痰盛血瘀[4]，高效液相色谱（HPLC）法测定8例老年痴呆患者血浆中茴拉西坦的血药浓度，发现茴拉西坦在老年痴呆患者体内比健康志愿者代谢变慢[5]。

2.1.2 血瘀证涵盖病种 按照中医诊断标准，冠心病、脑梗死、糖尿病、高血脂、类风湿、妇科疾病等都属于中医血瘀证的范畴，临床上治疗血瘀证的药物种类多，血瘀辨证药动学研究的内容也比较宽泛，通过研究药物在血瘀证患者体内的药动学特征，阐明药物在体内的作用机理，为中药治疗血瘀证和血瘀证型的现代疾病提供依据，指导临床中药治疗血瘀证方法研究。

2.2 活血化瘀复方药动学

2.2.1 活血化瘀复方药动学研究内容 ①药动学增强效应：独活香豆素能抑制茶碱在兔体内的代谢，延长半衰期，提示在应用茶碱类药物时要慎用含独活香豆素类物质以免引起茶碱中毒[6]；研究芍药甘草配伍药动学发现，芍药甘草配伍与单用效应组分的大鼠与单用甘草酸和甘草黄酮相比较，能增加指标性成分在体内的吸收，延长半衰期，从药动学角度揭示验证了芍药甘草效应组分最佳配比的合理性，为深入研究组方原理打下基础[7]；通痹颗粒联合甲氨喋呤对类风湿性关节炎血清IL-6的影响，发现通痹颗粒和甲氨喋呤联用与单用甲氨喋呤相比，能显著降低血清IL-6水平改善患者临床症状，是类风湿性关节炎中西医结合治疗的有效方案[8]；②药动学拮抗效应：黄熙等发现川芎伍用丹参有导致川芎嗪的吸收减慢的现象；③药物比例不同引起的药动学差异：方剂中药物剂量与复方配伍的关系剂量是药性的基础，是药性的决定因素，也是决定药物配伍后发生药效、药性变化的重要因素，许多研究已经证明，配伍虽相同，但不同的剂量比例则显示不同的药效，对当归、黄芪按不同的比例配伍的药动学进行研究发现：当归∶黄芪为1∶5时，提高cAMP/cGMP和6-k-PGF1α/TXB2值较强；为2∶1时作用偏于养血益气，抗缺氧作用最强；为1∶1时，显著增加小鼠心肌cGMP含量，显著增强红细胞膜的流动性，各组均能显著增加小鼠心肌cAMP含量，显著增加血浆6-k-PGF1α/TXB2浓度，降低血浆TXB2浓度，说明不同的剂量比例各有不同的作用优势。

2.2.2 中药七情是中药配伍理论的核心 其主要内容是“单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶和相反”等七个方面[9]。通过活血化瘀复方药动学，比较方剂中不同药物引起的动力学参数改变，能验证中药传统配伍理论的正确性，为方剂的合理配伍提供指导意义，为中药临床应用提供科学依据。

3 血瘀证治药动学的常用技术方法

体内药物浓度法、生物效应法、毒理效应法、微生物指标法、PK-PD模型法、体外血清检测法等。目前，比较常用的是体内药物浓度法，即通过定时检测体内血药浓度，观察药物在体内的动力学参数，用统计学方法对数据进行处理，得到药物在患者体内的动力学特征。

4 血瘀证治药动学研究中存在的主要问题

目前，血瘀证治药动学的研究已经取得了一定的成果，但在血瘀证治研究中还存在以下问题：①对血瘀证治药动学基本理论研究尚不成熟：1994年，黄熙等提出血瘀证治药动学后，对血瘀证治药动学基本理论的相关研究基本处于停滞状态，一个新的理念提出以后，需要大量的相关研究来证实理论的正确性，在相关研究进行到一定程度后，依据研究结果对理论进行修正，因此血瘀证治药动学基本理论的研究尚需进一步探索；②血瘀证治药动学的命名：血瘀证治药动学基本含义是血瘀证辨证施治和相对证下中药治疗的药动学，其基本模式是中医证-中药方，但血瘀证只是中医病症的一个分类，是中医学的一个点，而中药是与中医相对应的一个整体，笔者认为这样以点对面的命名并不匹配，中医辨证和证相对应的中药药动学之间的关系，应该用中医证治药动学，中医辨证-药动学这样的模式，即面-面模式来命名，以上只是笔者对该理论命名的一些拙见，具体命名尚需进一步探讨；③由于复方成分复杂、可测指标不明确、研究方法不成熟：血瘀证治药动学的研究主要还是处于对已知的主要成分和已知的化学物的药动学和药效学的研究，辨证施治、复方用药是中医中药的精华，也是血瘀证治药动学的核心，单体成分药动学的研究，不能说明复方药物的治疗机制，对中医证与中药方的关系也不具有说服力，也不可能将中医辨证理论和中药配伍理论推向世界；④血瘀证治药动学研究成果与传统中药配伍理不一致[10]：出现这种现象的原因，可能与研究者研究中药中成分分开研究有关，也可能是传统理论存在谬误，对此还需进一步深入研究，探明机理，对中药传统理论进行有益补充。

综上所述可见，血瘀证是当前中医的研究热点，对血瘀证物质基础的研究也比较深入，已经证明西医中有些病症与中医血瘀证之间存在一致关系，阐明治疗血瘀证的药物在体内的代谢、分布、消除机理，有助于进一步探索血瘀证的本质，也有助于进一步发挥传统药物治疗疾病的作用。血瘀证治药动学的研究要与新技术新方法结合才能得到快速发展，用群体药动学方法分析冠心二号中药物组分变化对芍药甘药动学性质的影响，提示可以用群体药动学方法分析中药复方药动学特征[11]；随着药物基因组学的发展，有人尝试将药物基因组学与中药药动学结合起来，但其具体理论尚需进一步研究[12]；微渗析在体取样技术与现代检测方法合用，能够时时检测体内活性成分和药物在体内的变化，正在逐步应用于中药药动学研究[13]。

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