药物支架置入后相关冠状动脉瘤的研究现状

白 洁综述，卢竞前审校

随着冠脉造影的广泛开展，一度认为少见的冠状动脉瘤（coronary artery aneurysms，CAA）开始不断增多并引起人们注意。随着药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的大量应用，有研究认为药物支架后冠状动脉瘤的发生明显增加且机制可能不同于裸支架（bare-metal stent，BMS）引起的冠状动脉瘤。然而到目前为止，药物支架置入后冠状动脉瘤的发生率、发生后的临床过程以及怎样正确治疗还不是很明了。本文就已知的药物支架后冠状动脉瘤的发生、诊断、病理生理以及治疗作一综述。

1 冠状动脉瘤诊断

冠状动脉瘤是指冠状动脉局部或弥漫性扩张，其直径超过了相邻正常冠脉的1.5～2倍，过去被认为少见，随着冠状动脉造影的广泛开展所发现的的冠状动脉瘤病例越来越多。相关研究认为，冠状动脉瘤的病因大多和动脉粥样硬化有关，青少年的冠状动脉瘤多和川崎病有关，此外结缔组织病、系统性动脉炎、马凡综合征以及血管感染性疾病、肿瘤等都可能造成冠状动脉瘤。随着冠心病介入治疗的开展，和介入治疗相关的冠状动脉瘤由于其特殊性也需注意[1]。本文主要探讨的就是和药物支架后相关的冠状动脉瘤。

由于冠状动脉瘤发病隐匿，有些患者无任何症状，有些患者症状类似心绞痛，并无特异性，因此对于冠状动脉瘤的诊断，冠脉造影曾一度是“金标准”[2]。通过冠脉造影不仅能够提供冠状动脉瘤的大小，还能提供其形态，如瘤体横径大于长径的囊状瘤和瘤体横径小于长径的梭形瘤，甚至表现特殊的 “串珠样瘤”。冠脉造影还可以判断冠状动脉瘤的异常血流，如延迟的前向血流、节段性后向血流和流体内染色沉积提示的血流障碍。

但冠状动脉造影只能提供管腔的信息，无法提供更多的包括血管结构，如管壁各层的具体情况、管壁是正性重构还是负性重构等，无法区分冠状动脉瘤是真性冠状动脉瘤还是假性冠状动脉瘤，也不能找出冠状动脉瘤的入口何在（如有时可能是支架边缘的夹层处，也可能是血管弯曲处在随心脏运动时导致的支架边缘处损伤），而这些对于此后正确处理冠状动脉瘤至关重要。因此，冠状动脉血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）成为了新时代冠状动脉瘤诊断的“金标准”[3]。相比于冠脉造影，IVUS可以提供更多的冠状动脉瘤和解剖相关的信息，并能够鉴别真性冠状动脉瘤和假性冠状动脉瘤。此外一些先进的无创冠脉成像技术，如多层螺旋CT、心脏核磁共振成像、实时三维超声成像等，也成为冠状动脉瘤的诊断及随访时的重要检查手段，其中多层螺旋CT尤为有效。预计今后无创技术的发展将为冠状动脉瘤提供更多的诊断和评估信息。

有些冠状动脉瘤可能并没有致命危险，不需治疗，只要密切随访。有些冠状动脉瘤可能发生致命的危险导致患者病死，根据已有的冠状动脉瘤资料，Aoki将冠脉介入术后的冠状动脉瘤分为3型，以便指导之后的准确处理，Aoki分型为：Ⅰ型：多为假性冠状动脉瘤（pseudoaneurysms），是指那些在支架置入后4周内就能被检测到的快速、早期发生的，估计是介入过程中血管深度损伤造成，如过大的球囊扩张使血管内膜、中膜断裂，高压球囊的过分扩张、支架过大，以及血管旋切旋磨术时中膜组织被破坏，这些因素均促进了Ⅰ型冠状动脉瘤的形成[4]。在血管内超声检查时会发现瘤壁仅有血管外膜或脏层心包所局限包裹，而中层结构和邻近正常血管中层不相连续。因此Ⅰ型冠状动脉瘤可以表现为心包炎的临床特点。由于Ⅰ型冠状动脉瘤为快速、早期形成的，和血管深部损伤关系密切，而慢性反应如对支架平台、多聚体涂层以及涂层药物的血管反应可能不是主要因素。无论是单纯球囊扩张，还是裸支架或者药物支架都可能发生Ⅰ型冠状动脉瘤。由于血管结构受损，Ⅰ型冠状动脉瘤易发生破裂及其他危险事件，多需要积极处理。Ⅱ型：即真性冠状动脉瘤，是“亚急性-慢性”过程，通常在心脏病再发或科学研究需要（多为术后6个月以后）再次介入治疗或冠脉造影检查时发现，通过血管内超声检查时发现瘤壁包括中层和邻近正常血管中层相连续，估计它的形成机制为介入后血管对支架平台、多聚体涂层以及涂层药物的的慢性炎症反应为主要因素[5,7]。此类冠状动脉瘤多和药物支架有关，临床特点多变，有些毫无临床症状，有些表现为心绞痛，有的出现心肌梗死甚至猝死。Ⅲ型：即感染性冠状动脉瘤，此型冠状动脉瘤是由细菌、霉菌等感染造成的，如有报道表明大部分霉菌性冠状动脉瘤是在药物支架或裸支架置入术后感染了金黄色葡萄球菌所致。这种类型的病例罕见，多有伴发细菌感染的全身症状和发热[8]。药物支架置入后所带来的局部免疫抑制是否和此有关目前尚无明确结论。

2 介入治疗造成的冠状动脉瘤病理生理

冠心病介入治疗时如球囊扩张术，支架置入术，斑块旋磨、旋切，血管内放射治疗以及激光成形术等都容易造成冠状动脉瘤。冠心病介入治疗时冠状动脉瘤多和介入治疗时产生的夹层、过大直径的球囊或支架扩张、高压球囊扩张、斑块旋切术、激光成形治疗造成的动脉壁损伤（如血管中膜破裂或组织缺失）有关，此时形成的假性冠状动脉瘤较真性冠状动脉瘤更为多见，这也是裸支架和药物支架置入后形成冠状动脉瘤的一种机制。此外，在支架置入后有时会使用糖皮质激素、秋水仙碱进行预防再狭窄，这些药物也可能增加冠状动脉瘤的发生[6]。

除了上述机械性损伤造成冠状动脉瘤形成的危险因素和可能机制外，药物支架后冠状动脉瘤包括一些其它特殊的潜在机制。对于药物支架来说，由于支架表面涂有抗增殖药物（雷帕霉素或紫杉醇），明显的抑制了冠脉血管内膜增生，在减少术后再狭窄同时，通过其它机制增加了冠状动脉瘤的发生，如：血管内皮化延迟，由于药物支架所携带的药物抗增殖作用抑制细胞周期导致细胞坏死或快速凋亡造成内皮损伤恢复延迟，导致术后动脉血管壁变薄、内膜和中膜创伤部位变大，在血管恢复功能下降时，造成冠状动脉瘤产生。药物支架置入后造成的内皮化延迟愈合已经被有创检查如血管镜、光学相干断层显像（optical coherence tomography，OCT）甚至尸检所证实。内皮化不全是否是冠状动脉瘤形成的前期信号或只是血管损伤的标志目前还不明了，但是这种现象在裸支架时未曾有过。

冠脉血管对抗增殖药物、多聚体涂层（polymer）、支架平台等物质的高反应性甚至过敏以及血管壁炎症因子的变化也是导致药物支架后冠状动脉瘤增加的危险因素。虽然对于裸支架也有对镍、钼过敏产生的炎症反应报道，但对于药物支架来说，触发炎症反应和过敏的机制更为复杂。药物支架由抗增殖药物部分、多聚体涂层、支架平台3部分构成，其中多聚体涂层尤需关注，正常情况下，多聚体涂层和支架平台具有很好的相容性，但是由于抗增殖药物的作用，使药物和多聚体涂层出现复杂反应。许多研究已表明多聚体涂层可以使嗜酸粒细胞和嗜异性细胞积聚渗透，诱发血管壁局部炎症反应。通过组织学方法已经证实药物支架在支架杆支撑部分及周围的多聚体涂层处存在嗜酸粒细胞及淋巴细胞、巨核吞噬细胞的聚集，表明其过度炎症反应的存在。Virmani通过尸检结果发现在药物支架置入后发生冠状动脉瘤的患者多聚体涂层及周围血管各层均可见T淋巴细胞和嗜酸粒细胞的大量聚集，表明有严重的局部高敏反应状态。由于炎症反应造成血管最终的正性重构、血管功能不全和管壁变薄，导致了冠状动脉瘤的形成[9]。

另外药物支架置入后大约8%～10%的患者出现晚期血管支架贴壁不良或支架微移位现象，这可能也是冠状动脉瘤形成前的体现，但两者间的确切机制仍然不清。有学者认为，支架贴壁不良发生可能的机制为斑块退缩、局部血管正性重构、血管对洗脱药物的超敏反应等，此时由于抗增殖药物影响，局部内皮化延迟，支架下的斑块移位，或血栓被吸收、被冲刷掉，在血流的不断冲击和内膜中膜平滑肌细胞增殖被抑制下，在支架和血管壁之间出现小的裂隙，表现为血管支架贴壁不良或支架微移位，初期可能为小的囊袋，随后可能就会演变为冠状动脉瘤[10]。在支架重叠处冠状动脉瘤的发生也可能会增加。药物支架置入后由于支架造成的物理性损伤和特殊的生物学反应共同促进，构成了冠状动脉瘤形成的基础。

3 药物支架后冠状动脉瘤发生率

冠状动脉瘤临床表现无特异性，心绞痛是最为常见的症状，少数患者会并发心肌梗死、严重心律失常甚至猝死，部分患者在发现时毫无症状，有些假性冠状动脉瘤患者表现为心包炎的症状。真性冠状动脉瘤发展缓慢。感染性冠状动脉瘤会有发热及感染的全身症状。冠状动脉瘤局部的血液流动异常造成血管栓塞概率增加。假性冠状动脉瘤可能会出现血管破裂而致患者病死[11]。

由于冠状动脉瘤要由冠脉造影或血管内超声才能诊断，真正的发生率尚不确切，和介入无关。自然发生的冠状动脉瘤在 Swaye分析的 CASS（coronary artery surgery study）数据库中显示其发生率为4.9%（978/20 087），国内史冬梅报道为2.4%（219/9000）。一些药物支架和裸支架的对比研究中，部分亚组进行了术后6～9个月的常规冠脉造影检查，从一系列荟 萃 分 析 （SIRIUS、TAXUSⅡ SR、TAXUSⅡ MR、TAXUSⅣ、TAXUSⅤ、TAXUSⅥ）中发现冠状动脉瘤的发生率在裸支架置入后（0.8%，12/1 587）和药物支架（1.1%，18/1 651）置入者没有显著性差异（P＝0.512，95%可信区间 0.571～3.078）。但是，这些结果是从研究亚组中获得的，研究患者入选具有严格的标准，多为单支、自身病变，和现实中情况不同，而且研究中相对少的最终事件使排除药物相关的冠状动脉瘤非常困难。还有，这些结果是入选患者早期冠脉造影得到的结果，因此无法估计两组在晚期时冠状动脉瘤发生率是否有差异。例如有病例报道在药物支架置入术后18个月时发现支架获得性贴壁不良，出现冠状动脉瘤。而且裸支架和药物支架置入后所出现的冠状动脉瘤在分型上是否有差异（如是真性冠状动脉瘤还是假性冠状动脉瘤，是囊状还是非囊装）还不清楚[12]。在随机试验外还有个案报道估算了裸支架及药物支架置入后冠状动脉瘤的发生率，如Kachru的研究显示药物支架置入后冠状动脉瘤的发生率是0.2%（4/2 408），但是他的研究未采用冠脉造影方法。Rha的研究采用了冠状动脉造影方法随访，发现随访6个月药物支架置入后冠状动脉瘤的发生率为1.7%（5/296）。然而在现实领域中，由于资料有限，药物支架置入后冠状动脉瘤的确切发生率尚无法得出。

目前的资料显示药物支架置入后的冠状动脉瘤相对于裸支架置入后的冠状动脉瘤，临床过程及表现更为复杂多变，而且有些冠状动脉瘤可能是自发形成的。现有的资料发现在药物支架置入后3 d到4年有检测到冠状动脉瘤，而裸支架置入后6 d到9年有检测到冠状动脉瘤的报道，并且有冠状动脉瘤的患者其临床特征也是复杂多样。

4 冠状动脉瘤的治疗

虽曾有研究认为有冠状动脉瘤和没有冠状动脉瘤的患者5年病死率无明显差异，但是对于介入治疗导致的冠状动脉瘤来说，情况并非如此，介入治疗过程中医源性造成的夹层和血管壁深层损伤形成的假性冠状动脉瘤可能会导致血管破裂引发死亡事件；另外冠状动脉瘤附近的血液湍流、血流缓慢也可能引发支架内血栓以及远端血管的栓塞事件[13]。因此对于介入治疗引发的冠状动脉瘤要多加注意。由于对于介入治疗造成的冠状动脉瘤缺乏确切细致的临床资料，对瘤的自然病程不详，最终演变结果不知，因此在对其治疗时存在矛盾和争论，许多治疗是根据患者综合情况及专家个人经验总结来确定。最关键的是不要耽误危险患者的治疗，如果一些冠状动脉瘤不给予及时正确的治疗，那么这些冠状动脉瘤可能会破裂，引发不良事件。

对于介入治疗造成的冠状动脉瘤，是否治疗以及如何治疗，要综合冠状动脉瘤大小、估计瘤扩张时间、瘤大小是否进展、病理生理学特征、是否有临床症状等进行“个体化”治疗，而且要注意治疗时机的选择[14]。根据患者临床状况及冠状动脉瘤局部位置、特征可以考虑介入治疗(带膜支架治疗、弹簧栓封堵)或外科治疗（瘤体修补、血管吻合、冠状动脉旁路移植）。在介入治疗时要注意，带膜支架的置入治疗,降低瘤内血栓发生率,使血管前向血流恢复,同时封闭了侧支血流,使动脉瘤消失,减少了其破裂的机会。但治疗可能带来冠状动脉瘤邻近血管的丢失、支架血栓、再狭窄问题，而且局部血管对洗脱药物的超敏反应依然存在。在支架后面进行弹簧栓封堵冠状动脉瘤囊袋具有一定挑战性，需要经验支撑。对于外科治疗，较小的冠状动脉瘤可在瘤体切除后行血管的端端吻合；瘤体大、局部炎症反应明显、囊壁薄弱随时可能破裂的可以考虑行瘤体切除或瘤体修补和冠状动脉搭桥手术[15]。

对于IVUS检测到的Ⅰ型假性冠状动脉瘤，如果冠状动脉瘤直径大于参考血管直径2倍，或者瘤有增大趋势，要给予介入或外科治疗。由于假性冠状动脉瘤有更易破裂倾向，对其治疗的门槛要比真性冠状动脉瘤要低。对于大的Ⅱ型真性冠状动脉瘤，冠状动脉瘤直径在参考血管直径2倍以上，尤其是伴有临床症状，此时不论是药物支架还是裸支架置入后引发的冠状动脉瘤，为了避免致命的危险，此时都要考虑介入或外科治疗。但是对于药物支架置入后的冠状动脉瘤治疗门槛要比裸支架置入后冠状动脉瘤要低。而实际上，对Ⅱ型冠状动脉瘤的临床过程人们了解尚少，一些冠状动脉瘤，甚至认为比较大的瘤，也可能自然消失。曾有病例报道药物支架置入术后6个月发现冠状动脉瘤,经过12个月的随访血管造影冠状动脉瘤几乎完全消失。但对这部分患者的预后还需要长期的随访。

对于Ⅲ型感染性冠状动脉瘤，毫无疑问要马上外科手术治疗。预防此型问题发生和许多细节有关[16]。如术前洗手，充分冲洗手术手套，无菌铺巾，介入室充分消毒，导管、导丝的无菌化使用及保存。

冠状动脉瘤血管内膜的病理改变和瘤体内血流速度呈湍流及血流减慢易发生血栓并导致远端血管栓塞。因此对于那些即使没有进行介入或外科治疗，而是随访观察的患者，也要加强药物治疗，如长期的双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷），这样可能有效降低患者血栓形成和远端血管的栓塞风险。但是建议不要应用硝酸盐类和硝酸酯类药物，因为有学者认为这两类药物可以加重血管外膜扩张而造成心绞痛，或对于假性冠状动脉瘤可能造成血管过度扩张而有破裂危险。对于血栓负荷重的患者甚至可以考虑使用华法令，维持INR在2.0～2.5，此外地尔硫 可以预防血管痉挛，曲美他嗪通过增加血浆腺苷水平改善冠脉血流。他汀类药物、ACEI也可以考虑[17]。

目前还没有规范或指南指导如何处理复杂的药物支架置入后的冠状动脉瘤问题，关于药物支架置入术后冠状动脉瘤的研究还有许多空白，在发病率、发病机制、治疗及其预后方面，还需要长期的随访研究。即使对已经发生的冠状动脉瘤的患者，除了根据其病变情况选择治疗外，还需要长期随访、加强药物治疗及双重抗血小板治疗等[18]。也希望今后人们加强相关研究资料的整理和统计，开展大规模前瞻性的临床试验，以制定优化的治疗策略，指导临床处理。

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