广泛性焦虑障碍影像学研究进展

陈 静施慎逊

广泛性焦虑障碍影像学研究进展

陈 静1，2施慎逊2

广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）是一种常见的精神障碍，世界范围内GAD成人的终身患病率估计为4.1%～6.6%。GAD的病因机制尚未明了。

根据动物实验及影像学研究结果，科学家提出焦虑恐惧情绪的基本神经通路。杏仁核是调节警觉性和恐惧反应的关键神经结构。杏仁中央核（central nucleus of the amygdala，CNA）整合感觉信息，传出信号至臂旁核（parabrachial nucleus），引起呼吸急促；至下丘脑外侧区，引起交感神经反应；至蓝斑核引起血压升高和心率加快以及对恐惧的行为反应；至下丘脑室旁核，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，引起肾上腺素分泌增加；至中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG），诱发回避反应。杏仁核与感觉丘脑、前额叶皮质、岛脑及躯体感觉皮质相互联系，对不同的恐惧相关信息形成2种不同的恐惧反应模式。一种是快速的，但精细度较低的模式，对威胁作出迅速的反应，通过感觉丘脑的直接输入激活。另一种是较慢的，但更精细的反应模式，通过丘脑-皮质-杏仁核的输入完成，皮层对恐惧相关信息进行评估。目前认为上述结构中任何的异常都可能引起病理性焦虑。此外，海马与学习记忆及信息的处理有关，海马功能缺陷可能导致对潜在威胁信息过度评价，从而引起病理性焦虑。动物实验发现前额叶腹侧的损伤会影响习得恐惧的正常消退，因此推测前额叶腹侧的功能异常会影响无害刺激及威胁刺激相关既往经验的调整，从而引起病理性的焦虑。

现代医学影像学为研究人脑功能提供了重要手段。精神医学工作者利用影像学技术研究焦虑障碍的神经通路异常模式，并已取得一定进展。在此我们综述GAD影像学研究现状。

文献检索的关键词包括：广泛性焦虑障碍、GAD，神经影像学、neuroimaging，磁共振（magnetic resonance）、MR，正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography）、PET，单光子发射计算机断层扫描成像（single photon emission computed tomography）、SPECT。通过在PubMed、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据资源系统、中国生物医学文献数据库中进行检索，检索年份为1989—2009。共检索到相关论文28篇。现综述如下。

1 脑结构影像学研究

GAD脑结构磁共振的3项研究提示GAD可能存在杏仁核及颞叶体积的异常。如De Bellis等［1，2］研究显示儿童、青少年GAD患者右侧及总杏仁核体积增大，颞上回白质、灰质及总体积增大，右颞上回白质体积大于左侧。最近一项使用基于像素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）方法处理影像学资料的研究显示儿童焦虑障碍患者左侧杏仁核灰质容积减少［3］，但该研究样本中包含了社交恐惧症及分离性焦虑障碍，可能影响其结果的特异性。

2 功能影像学研究

2.1 PET及SPECT研究

目前仅有1项GAD的PET研究［4］。该研究显示GAD患者基底结及白质绝对代谢率降低，警觉任务时患者基底节代谢被激活；苯二氮卓艹治疗后患者皮质表面、边缘系统、基底节绝对代谢率降低。该研究提示基底节可能在GAD的病理机制中起重要作用。国内3项SPECT研究结果显示焦虑症患者（包括GAD和惊恐障碍）额叶、颞叶等脑区局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF）降低［5-7］，两项研究结果显示患者基底节rCBF降低［5，6］，但有1项研究结果显示基底节rCBF增加［7］。

2.2 功能磁共振研究（fMRI）

Hoehn-Sarica等（2004）fMRI研究显示GAD患者大脑大部分区域对中性和负性听觉刺激反应过度，西酞普兰治疗7周后反应下降；提示患者对外界信息放大并曲解，药物治疗能改变这种脑功能异常。但该研究样本量小（n=6），且缺乏对照组。

此后一些研究使用不同的任务刺激模式对GAD患者进行了fMRI扫描。Monk等［8］对青少年GAD患者的研究显示愤怒表情面孔显著激活腹外侧前额叶，随着激活的增加症状减轻。该研究提示腹外侧前额叶的激活可能是对其他脑区功能异常的代偿。McClure等［9］研究显示青少年GAD患者在专注于主观恐惧时，恐惧表情面孔对杏仁核、腹侧前额叶和前扣带回的激活明显强于高兴表情面孔，右侧杏仁核尤为明显。而且右侧杏仁核的激活与腹侧前额叶的激活正相关。Monk等［10］研究显示，儿童、青少年GAD患者在呈现马赛克处理的愤怒面孔时右侧杏仁核激活强于对照，且与焦虑障碍的严重程度正相关。功能关联分析发现右侧杏仁核与右腹外侧前额叶显著负相关。Krain等［11］以HiLo游戏为任务的fMRI研究显示，在不确定状态下青少年焦虑症患者（GAD+

3 小结

现有的结构影像学研究提示，GAD存在杏仁核及颞叶体积的异常。功能影像学研究提示，GAD患者杏仁核、前额叶、前扣带回活性增高或对刺激的反应性增高。杏仁核、前扣带回、额叶功能可能与症状严重程度及疗效有关。此外GAD可能存在脑功能模式不同的亚型。

国外功能影像学研究主要发现GAD患者杏仁核及额叶的活性增加，国内有5篇文献报道焦虑症患者（包括GAD和惊恐障碍）额叶或部分额叶结构活性降低，其他脑区功能改变的结果也缺乏重复一致性。分析目前研究结果不一致的原因可能有以下几点：研究方法的不一致及局限性；研究样本较小；研究对象存在很大的异质性，如是否接受治疗，病情处于稳定期还是发作期，是否共病其他精神障碍；国内大多数研究都将GAD和惊恐障碍患者作为同一研究组，有证据提示GAD和惊恐障碍可能存在不同的脑功能异常环路，因此这些研究结果可能会受到质疑；功能影像学研究的任务设计也各不相同；处理图像数据的方法不同。此外参与GAD病理生理学过程有关脑区的多样性及复杂性也是研究结果不一致的原因之一。

虽然目前研究得到的结果有不一致的地方，但现有的研究提示GAD存在脑结构及功能的异常，主要涉及皮质及杏仁核。与其他焦虑障碍不同，目前没有证据显示海马功能异常与GAD有关，可见GAD的脑功能异常模式可能与其他焦虑障碍不同。今后有待方法学和统计技术的改进，进一步的探索GAD脑功能异常机制。GAD与其他焦虑障碍脑功能异常模式的差异也是今后研究方向之一。

1 De Bellis MD，Casey BJ，Dahl RE，et al.A pilot study of amygdala volumes in pediatric generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2000，48（1）：51-57.

2 De Bellis MD，Keshavan MS，Shifflett H，et al.Superior temporal gyrus volumes in pediatric generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2002，51（7）：553-562.

3 Milham MP，Nugent AC，Drevets WC，et al.Selective reduction in amygdala volume in pediatric anxiety disorders：a voxel-based morphometry investigation.Biol Psychiat，2005，57（9）：961-966.

4 Wu JC，Buchsbaum MS，Hershey TG，et al.PET in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，1991，29（12）：1181-1199.

5 孙达，李惠春，占宏伟，等.焦虑症患者rCBF变化与局部脑功能的关系.中华核医学杂志，2005，25（3）：148-150.

6 万黎，刘健，吴文源，等.焦虑症患者平静及紧张状态局部脑血流灌注改变.中华核医学杂志，2002，22（4）：206-208.

7 江旭峰，肖泽萍，李培勇，等.用99mTc-ECD分析焦虑症患者局部脑血流变化.中国临床医学影像杂志，2002，13（2）：77-79.

8 Monk CS，Nelson EE，McClure EB，et al.Ventrolateral prefrontal cortex activation and attentional bias in response to angry faces in adolescents with generalized anxiety disorder.Am J Psychiat，2006，163（6）：1091-1097.

9 McClure EB，Monk CS，Nelson EE，et al.Abnormal attention modulation of fear circuit function in pediatric generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiat，2007，64（1）：97-106.

10 Monk CS，Telzer EH，Mogg K，et al.Amygdala and ventrolateral prefrontal cortex activation to masked angry faces in children and adolescents with generalized anxiety disorder.Arch Gen Psychiat，2008，65（5）：568-576.

11 Krain AL，Gotimer K，Hefton S，et al.A functional magnetic resonance imaging investigation of uncertainty in adolescents with anxiety disorders.Biol Psychiat，2008，63（6）：563-568.

12 Blair K，Shaywitz J，Smith BW，et al.Response to emotional expressions in generalized social phobia and generalized anxiety disorder：evidence for separate disorders.Am J Psychiat，2008，165（9）：1193-1202.

13 Nitschke JB，Sarinopoulos I，Pathes DJ，et al.Anticipatory activation in the amygdala and anterior cingulate in generalized anxiety disorder and prediction of treatment response.Am J Psychiat，2009，166（3）：302-310.

14 赵小虎，王培军，李春波，等.广泛焦虑症的可能神经机制.中华医学杂志，2006，86（14）：955-960.

15 李清伟，吴文源，李春波，等.广泛性焦虑患者视觉任务的功能磁共振成像研究.中华精神科杂志，2007，40（3）：152-156.

16 李春波，陈涤宇，吴文源，等.焦虑症患者精神病理机制的功能性磁共振成像初步研究.上海精神医学，2003，15（增刊）：10-13.

17 Zhao XH，Wang PJ，Li CB，et al.Altered default mode network activity in patient with anxiety disorders：an fMRI study.Eur J Radiol，2007，63（3）：373-8.

18 李清伟，李春波，吴文源，等.焦虑症患者情绪处理机制的fMRI研究.心理学报，2005，37（增刊）：853-859.

19 Whalen PJ，Johnstone T，Somerville LH，et al.A functional magnetic resonance imaging predictor of treatment response to venlafaxine in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2008，63（9）：858-863.

20 Mathew SJ，Price RB，Mao X，et al.Hippocampal N-acetylaspartate concentration and response to riluzole in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2008，63（9）：891-898.

（本文编辑：张红霞）

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030；2.复旦大学附属华山医院 200040。通信作者：施慎逊，电子信箱shenxun@online.sh.cn社交恐惧症）与对照者的大脑激活没有差异。焦虑症组不确定程度及焦虑程度高的患者眶额部及边缘系统激活较强（包括左侧杏仁核、喙部前扣带回和膝下部）。Blair等［12］研究显示，相对中性表情、恐惧表情刺激时GAD患者杏仁核激活弱于健康对照者，与其他研究结果相反；但额中回侧面、颞前叶激活强于对照者，额中回侧面激活程度与焦虑特质问卷评分正相关。Nitschke等［13］研究显示，期待厌恶或中性图片出现时GAD患者双侧杏仁核背侧激活强于健康对照者。治疗前前扣带回激活高的患者文拉法辛治疗后焦虑和担忧症状改善更明显。国内赵小虎等［14］研究显示，GAD患者的前额叶及颞叶可能存在功能异常，主要表现为对刺激加工的过度反应。李清伟等［15］研究显示GAD脑功能异常表现以右侧为主，主要是右侧额中回、右侧海马、右侧小脑和枕叶等。与其他一些研究不同，这两项研究都没有发现GAD患者杏仁核功能与对照有差异，研究者认为这可能与fMRI的任务设计有关。国内其他一些研究显示焦虑症患者（包括GAD及惊恐障碍）存在颞叶、额叶、扣带回、枕叶、小脑等广泛的脑区功能异常［16-18］。但不同报道之间有较多不一致的地方。

有两项fMRI研究探索了大脑某些区域活性与治疗效果的关系。Whalen等［19］研究发现，治疗前恐惧面孔刺激时喙部、前扣带回激活高，而杏仁核激活低的患者文拉法辛治疗8周后HAMA分数改善更明显。McClure等（2007）研究显示青少年焦虑症患者（9例GAD+3例社交恐惧症）氟西汀或认知行为治疗的疗效与治疗前左侧杏仁核激活程度负相关。

现有的fMRI研究显示，GAD患者存在杏仁核、前额叶、前扣带回等脑区的活性异常，多数研究结果支持GAD患者杏仁核及前额叶反应性增加，1项研究结果相反。额叶活性可能与焦虑症状严重程度有关，杏仁核及前扣带回功能可能与疗效有关。2项研究发现杏仁核及前额叶的功能存在关联，但结果相反。

2.3 磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）研究

目前仅有3项GAD磁共振波谱研究。Mathew等（2004）研究显示GAD患者右前额叶背外侧N-乙酰门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酐（creatine，Cr）比值较健康对照者高16.5%，而儿童期受虐待的患者右前额叶背外侧NAA/Cr低于未受虐待的患者。Coplan等（2006）研究发现，GAD患者双侧半卵圆中心胆碱及Cr较健康对照者低，但有早期创伤经历的GAD患者双侧半卵圆中心胆碱及Cr浓度与健康对照者无差异。Mathew等［20］的另一项研究显示，力鲁唑（riluzole）治疗有效的GAD患者海马NAA增高，NAA浓度和比例的增高与症状的改善成正比。治疗无效的患者，海马NAA下降。这2项研究提示GAD可能存在不同的亚型。

2.4 受体影像学研究

临床及药理学资料提示5-羟色胺、去甲肾上腺素、苯二氮卓艹等受体系统可能与GAD的病理机制有关。但目前关于GAD的受体影像学研究报道仅3篇，难以根据现有的研究结果进行总结和推断。

Tiihonen等（1997）SPECT研究显示，未用药的女性患者左侧颞极苯二氮卓艹受体与放射性配体的结合较健康对照者显著降低。Maron等（2004）研究发现，GAD患者中脑示踪剂与5-羟色胺转运体结合水平与焦虑严重程度显著负相关。

Abadie等（1999）应用PET对焦虑障碍患者（4例GAD，4例惊恐障碍合并广场恐怖，1例惊恐障碍无广场恐怖，1例广泛型社交恐怖）中枢苯二氮卓艹受体进行了定量研究。没有发现患者中枢苯二氮卓艹受体密度和亲和性与健康对照有差异。该研究样本包括3种焦虑障碍，感兴趣区（region of interest，RPI）方法可能遗漏了其他可能有改变的脑区，患者既往用药情况也可能对结果有影响。

2009-05-20）