黄芪在治疗慢性乙型肝炎中的药理作用

高 倩 谭行华 袁冬生

黄芪为多年生草本植物，性微温，味甘，归脾、肺二经，具有补气升阳，益卫固表，托毒生肌，利水退肿之功效，可用于治疗脾肺气虚或中气下陷之症、卫气虚所致表虚自汗、气血不足所致痈疽不溃或溃久不敛、浮肿尿少和气虚血滞导致的肢体麻木、关节痹痛、气虚津亏的消渴等症。在治疗乙型肝炎的药物中亦多采用黄芪作为主药。

一、黄芪的化学成分

黄芪的主要成分为黄芪多糖和皂苷。此外，还有黄酮或黄酮类物质以及二十多种氨基酸类和微量元素、甾醇类物质、叶酸、亚麻酸、亚油酸、甜菜碱、胆碱、咖啡酸、克洛酸、香豆素、尼克酸、核黄素、维生素P、淀粉E等[1]。

二、黄芪的药理作用

（一）免疫调节 1.对细胞免疫功能的影响：观察CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+、CD69+和CD3+/HLA-DR+水平，对创伤细胞的恢复有辅助作用[2]。其增强人血淋巴细胞免疫功能的作用可能是由于部分地降低了抑制性T细胞活性的结果。黄芪多糖可通过促进磷脂酰肌醇代谢，进而提高创伤后活化T淋巴细胞IL-2mRNA及IL-2R mRNA的基因转录和表达。黄芪对T细胞及其分泌的细胞因子的调节作用可能与其调节IgG亚类抗体的产生有关。黄芪对正常小鼠抗体生成无影响，但对正常小鼠胸腺有显著的增重作用，并能促进小鼠网状内皮系统的吞噬能力。它还可使ConA激发的T淋巴细胞增殖反应明显增强，表明黄芪对正常机体体液免疫无显著的影响，但对机体非特异性免疫功能和细胞免疫均有增强作用[3]。张群豪等[4]研究发现，黄芪煎剂浓缩液和含黄芪小鼠血清均对小鼠脾淋巴细胞增殖、混合淋巴细胞培养反应及IL-2的产生有促进作用，且表现出剂量依赖性，表明黄芪煎剂在体内外均具有促进淋巴细胞增殖、混合淋巴细胞培养反应和IL-2产生的作用。王前奔等[5]对21例维持性血液透析（MHD）病人在透析治疗的同时加用黄芪注射液治疗，3个月后患者的免疫功能获得明显改善，显示黄芪有显著改善MHD患者细胞免疫功能的作用。张帆等[6]通过实验研究发现在体内不同浓度的黄芪水提物可不同程度地提高胸腺细胞的活力，抑制地塞米松诱导的胸腺细胞凋亡；2.对体液免疫功能的影响：黄芪对正常机体的抗体生成功能有明显的促进作用。申志强等[7]采用黄芪注射液治疗35例选择性IgA缺乏病人，治疗后患者血清IgA、唾液SIgA、CD4/CD8和红细胞C36R花环率均显著上升，患者免疫功能明显增强。黄芪皂苷甲可促进小鼠非胸腺依赖区内B细胞的增生和浆细胞的大量形成，扩张的粗面内质网中含有大量抗体蛋白质，说明黄芪皂苷甲使抗体合成功能增强；3.对补体系统的影响：黄芪多糖能提高淋巴细胞的补体受体活性，其中主要是CRI的活性，后者为B细胞激活的调节剂[8]。经口给予黄芪可使免疫低下小鼠补体C3水平与补体介导的免疫复合物溶解能力（CMSC）上升。对60℃辐射造成的免疫低下小鼠RBC-C3b受体花环形成率和RBC-IC花环形成率有明显的促进恢复作用。对HC造模的小鼠有显著提高总补体（TLC）和增加CMSC的作用。CY造模的免疫抑制小鼠在给予黄芪后，NK活性显著增强。研究还发现，黄芪有降低蛋清所致小鼠足肿胀、降低巴豆油致小鼠耳肿胀的作用，可以提高免疫功能低下小鼠的白细胞数、胸腺指数和耐缺氧能力；4.对细胞因子的影响：黄芪可以明显提高慢性乙型肝炎（CHB）患者Th1类细胞因子（IFN-γ、IL-2）的产生水平，改善CHB患者Th1/Th2功能失衡状态，可使CHB患者Th2优势应答状态得到部分纠正[9]。临床研究发现，对慢性肾功能衰竭患者应用黄芪注射液治疗后，其外周血树突状细胞（DC）计数增加，可能与黄芪对T细胞有较好的保护作用和双向调节作用，以及增加机体免疫功能、调节和促使细胞免疫趋于正常有关。提示黄芪不仅可活化T细胞对DC的作用，还能增强DC将抗原提呈给T细胞的能力，进而增强T细胞的转化功能[10]。

黄芪可诱生和激发干扰素活性。将黄芪煎液加入培养的小鼠脾细胞，能诱生γ干扰素的产生。但也有研究认为，黄芪本身并不直接刺激小鼠产生干扰素，而是通过促进病毒诱生干扰素，在临床研究中也有类似的报道。黄芪对肿瘤坏死因子（TNF）的影响可随机体病理状态的不同而不同。老龄小鼠TNF减少，黄芪水煎剂能使之增加，而对正常小鼠则作用不明显[11]。实验研究表明，微血管内皮细胞在黄芪多糖的作用下，TNF分泌明显增加，并且随浓度增加内皮细胞分泌量也增加[12]。

（二）保护肝细胞及促进肝细胞生长 据研究，黄芪中的芒柄花素及异黄酮有抑制黄嘌呤及氧化酶生成的作用[13]。黄芪还含有硒，能激活DNA修补酶，刺激抗体产生，捕获有害自由基。硒也使谷胱甘肽过氧化物酶激活，发挥抗氧化作用，激活解毒酶系，对细胞起保护作用，从而起到护肝的作用。黄芪还可以增加肝脏粗面内质网和细胞mRMA含量，抑制核糖核酸酶活性，促进蛋白质合成。黄芪总提取物对肝细胞损伤和凋亡均有保护作用，其抗肝损伤作用可能与其抗凋亡和抗氧化作用有关[14]。近年，重型肝炎的治疗研究较多集中在脐带血干细胞移植上，人脐带血干细胞在体内外经诱导可分化为肝细胞[15～16]。中等剂量的黄芪（200mg/L）对人脐带血干细胞的生长有促进作用，过低剂量（40mg/L）对细胞生长无明显作用，而过高剂量（400ml/L）则会对细胞有毒性并加速细胞凋亡。为何黄芪可诱导脐带血干细胞向肝细胞转换，机理尚不清楚[17]。

（三）抗肝纤维化 周贤等研究黄芪注射液对大鼠肝星状细胞（HSC）和肝纤维化的作用。黄芪注射液明显抑制了HSC增殖，并呈剂量和时间依赖性。黄芪注射液处理的肝纤维化大鼠血清HA、LN和肝组织MDA含量均低于对照组，而SOD活性则高于对照组。可见黄芪能延缓肝纤维化的发生，其机制除了可直接抑制HSC增值外，还有抗氧化、抗脂质过氧化、减少LN产生，防止肝窦毛细血管化等作用[18]。

（四）抗病毒 邹宇宏等[19]研究两种黄芪提取物黄芪总苷（AST）和黄芪多糖（ASP）对HBV DNA转染的HepG2.2.15细胞分泌HBsAg和HbeAg的影响，同时用3H-TdR掺入法检测HepG 2.2.15细胞的增殖。结果表明，AST和ASP在体外实验中有抗HBV复制和抑制HepG 2.2.15细胞增殖的作用，且AST作用优于ASP。ASP在体内有微弱而持久的抑制乙型肝炎病毒复制的作用[20]。多数人认为，黄芪对病毒并无直接的灭活作用[21]，但能抑制已感染细胞的病毒复制。

三、前景与展望

上述黄芪的诸多作用多为在动物及体外实验中得出的，用于临床治疗的疗效较体外实验差。怎样能提高黄芪的临床治疗效果，何种浓度才能在人体最大限度地发挥疗效，其有效成分是否仅局限于目前发现的种类，是否在治疗某些其他疾病时有特殊用途等，都尚待进一步的实验研究。

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