超声弹性成像在肝脏疾病中的应用

张纯林 罗福成 童清平

超声技术的发展为肝脏疾病的早期诊断提供了帮助。目前认为肝活检病理学检查是诊断肝脏疾病的金标准，是明确诊断、衡量肝脏炎症活动度、肝纤维化程度、肿瘤性质以及判定药物疗效的重要依据，但由于其创伤性、取材局限性、术后并发症等使其应用受到限制。因此，探索非创伤性的检查方法替代肝穿刺活检成为临床医师的迫切需求。Ophir等[1]于1991年首次提出了弹性成像这一概念。不同组织间及同一种组织在不同状态下其硬度都不同，弹性成像正是依据组织间硬度的差别，对组织自身的弹性特性进行成像，从而获取组织弹性信息。它是对传统超声检查的一个重要补充，有着重要的应用价值。

一、超声弹性成像概述

（一）超声弹性成像基本原理 对组织施加一个内部（包括自身的）或外部的动态或静态/准静态的激励，在弹性力学、生物力学等物理规律作用下，组织将产生一个响应，例如位移、应变、速度的分布产生一定的差异[2]。利用超声成像方法，结合数字信号处理或数字图像处理的技术，能够估计出组织内部的相应情况，从而间接或直接反映组织内部的弹性模量等力学属性的差异。

（二）超声弹性成像分类 根据组织激励方式的不同，超声弹性成像主要可分为以下几类：采用静态/准静态压缩的弹性成像（elastography，elasticity imaging）、血管弹性成像（intravascular elastography，vascular elastography）、心肌弹性成像（myocardial elastography，cardiac elastography）、采用低频振动激励的声弹性成像（sonoelastography，sonoelasticity imaging）、基于脉冲激励和超快速（ultrafast）超声成像系统的瞬时弹性成像或者脉冲弹性成像（transient elastography，pulsed elastography）、采用声辐射力激励的声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI imaging）、辐射力成像（radiation force imaging）、剪切波弹性成像（shear wave elasticity imaging，SWEI） 和超音剪切成像 （supersonic shear imaging，SSI）、利用超声激励的的声发射技术（ultrasound-stimulated acoustic emission，USAE）的振动声成像（vibro-acoustography）和简谐运动成像（harmonic motion imaging，HMI）等[3]。

二、超声弹性成像在探测肝脏疾病中的应用

至今肝活检仍是诊断肝脏疾病的“金标准”，但它是一种有创性检测方法，具有一定的局限性和风险性，并且难以重复进行，患者也不愿接受。近年来出现的超声弹性成像技术是通过测量肝组织弹性模量的差异来评估肝脏病变程度，它是一种无创检测肝脏疾病的新技术。临床探测肝脏疾病的超声弹性成像方法主要有瞬时弹性成像（transient elastography，Fibroscan）和实时弹性成像（real-time elastography，RTE）两种。

（一）Fibroscan在肝脏疾病探测中的应用 Fibroscan主要用于肝纤维化程度的检测，肝纤维化是指各种原因引起的肝损伤的修复反应，主要表现为肝脏内弥漫性细胞外基质（特别是胶原）过度沉积。慢性肝病—肝纤维化—肝硬化是一个连续的发展过程，肝纤维化为可复性病变，如果能及早发现，并及时给予有效治疗，纤维化可以渐进式吸收，纤维化若继续进展，将形成不可逆转的假小叶，继而发展为肝硬化。因此早期诊断肝纤维化对病人的治疗及预后至关重要，Fibroscan的出现为早期诊断肝纤维化提供了影像学资料。

1.Fibroscan工作原理 超声换能器探针安装于振动器的轴上，振动器传出小振幅低频振动，通过超声换能器向组织传递，这种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波，脉冲回波超声捕获装置跟踪弹性剪切波的传播并测量它的速度，通过计算可以得到组织的弹性数值，以千帕（kilo Pascal，kPa）表示，组织硬度越高，弹性数值越大，剪切波在组织中的传导速度越快[4]。

2.Fibroscan对急性期肝炎肝纤维化的探测 Sandrin等[5]使用Fibroscan对106例丙肝患者进行研究，得到肝脏的弹性模量结果与肝纤维化分级Meta的相关性好（偏相关指数=0.71，P＜0.0001），且肝脏的弹性模量与炎症活动度及脂肪变性分级不相关，而最近有学者指出Fibroscan不适用于急性肝炎的检测[6]，这与Sandrin等的研究结果相矛盾。Sagir等[7]对20例处于急性肝损伤期的患者进行了肝弹性检查，有15例患者提示有肝硬化，急性期后的随访发现6例患者肝硬化程度减轻，且肝脏硬度值均降低到诊断肝硬化的界值，结果说明对处于急性期肝损伤的患者不适合对其测量瞬时弹性来诊断肝硬化或者肝纤维化。又有研究报道急性甲型肝炎进程中肝硬度测量值是动态变化的，变化形式可能与炎症程度有关[8]。Fibroscan能否对急性期肝炎肝纤维化程度的探测有待进一步证实，从目前研究结果看Fibroscan不适于对急性期肝炎肝纤维化程度的探测。

3.肝组织弹性临界值确定及诊断价值 Ziol等[9]通过瞬时弹性测定对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估。将F0和F1合并为无明显纤维化组；F2、F3、F4合并为有纤维化组。结果发现肝组织弹性以8.8kPa为界限值诊断F≥2期的敏感性为0.56，特异性为0.91；以9.6kPa为界限值诊断F≥3期的敏感性是0.86，特异性是0.85；以14.6kPa为界限值诊断F=4的敏感性是0.86，特异性是0.96。表明以14.6kPa和9.6kPa为分界值是诊断肝硬化和重度纤维化的可靠的非创伤性指标。

Castera等[10]测量了183例连续的慢性丙型肝炎患者的肝硬度值（2.3～75.4 kPa）。以7.1kPa为临界值，诊断F≥2期肝纤维化的敏感性为0.67，特异性为0.89；以9.5kPa为临界值，诊断F≥3期的敏感性为0.73，特异性为0.91；以12.5 kPa为临界值，诊断F≥4期的敏感性为0.87，特异性为0.91。有研究发现Fibroscan对F3及F4期肝纤维化诊断临界值更为明确，诊断特异性和敏感性较F1和F2期高[11]。Talwalkar[12]等经过大量研究认为Fibroscan对F4期的诊断效果要优于其它各期。有对非酒精性脂肪肝患者的研究结果显示Fibroscan对F4期诊断的准确性达0.99[13]。Foucher等[14]作者则选取各种病因的慢性肝病患者711例，结果肝脏明显纤维化（F2）、严重纤维化（F3）以及肝硬化（F4）患者其ROC面积分别为0.80 （95%CI:0.75～0.84），0.90 （95%CI:0.86～0.93） 与 0.96（95%CI:0.94～0.98）。肝脏硬度临界值为17.6kPa时，诊断肝硬化的阳性预测值与阴性预测值均在90%以上。

4.Fibroscan对一般人群肝纤维化筛检 Roulot等[15]将Fibroscan用于对一般人群肝纤维化存在状态的筛选，选取1358例健康的一般人群作为研究对象，抽取1120例45岁以上的人，以14.6kPa为临界值来诊断肝硬化，特异性和阳性预测值为100%，被筛选人群中有0.7%以上诊断为肝硬化。在肝硬度测量值大于8kPa者中，有50%与非酒精性脂肪肝有关，其肝硬度值可高度预测肝纤维化。

5.Fibroscan取代肝活检的程度 目前，大多数临床资料均认为超声弹性成像是一种无创评价肝纤维化的新手段，甚至可挑战活检在肝纤维化诊断的“金标准”地位[5]，Ziol等[9]和Castera等[11]指出单独使用Fibroscan可使42%的患者免除肝活组织检查。Fibroscan与其他生物化学指标联合使用，可使77%的患者免做肝活组织检查[16]。杨爱婷等[17]分析相关数据后认为在丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常和升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，应用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺检查。但Fibroscan能在多大程度上取代肝组织活检尚无统一的定论，且目前Fibroscan对纤维化分期的数据有较大的重叠，对限定值（Cut off值）的划分仍然不一样，需进一步积累更多不同病种、年龄、性别和种族的瞬时弹性测定资料。此外还需观察肥胖、肋间隙狭小、腹水、肝实质和大血管结构的改变、坏死炎症及脂肪肝存在等因素对肝脏弹性及硬度测定结果的影响。

（二）RTE在探测肝脏疾病中的应用 据文献报道，发展早期的弹性成像是利用组织的硬度及肿块在灰阶声像图与弹力图中的大小差异来区分实性肿瘤，一般良性病变弹性影像的面积与灰阶超声相近或比其小，而恶性肿瘤弹性影像的面积比灰阶超声大；恶性病灶在弹力图上比良性病灶更硬或更暗。近年发展的RTE多采用静态/准静态的组织激励方法即根据各种不同组织的弹性系数（应力/应变）不同来估计组织内部不同位置的位移，从而计算出变形程度，再以灰阶或彩色编码成像[18]。弹性系数小的组织受压后位移变化大，显示为红色；弹性系数中等的组织显示为绿色；弹性系数大的组织受压后位移变化小则显示为蓝色，以绿色表示感兴趣区域的平均硬度。红色到蓝色表示病变区组织从“软”到“硬”的变化程度。一些研究结果表明，实时组织弹性成像能较有效地分辨不同硬度的物体，但所反映的并不是被测体的硬度绝对值，而是与周围组织相比较的硬度相对值。

1.RTE在肝纤维化探测中的应用 袁鹰等[19]将30只Wistar大鼠人为造成其部分胆汁淤积性肝纤维化后分3组，结扎大鼠右侧胆管组、1周后结扎右侧胆管组及假手术组，1周后应用弹性成像观察，并予以评分，结果发现，结扎大鼠右侧胆管组和假手术组间差异有统计学意义（P＜0.001），因此认为RTE对早期诊断大鼠肝纤维化有意义。

Yeh等[20]等对19个新鲜肝样本和1个肝肿瘤样本（局灶性结节性增生）进行简单的压缩一舒张操作，通过由一个动力系统控制的预设的弹力装置获得组织的弹性模量值。随后对肝样本进行组织学检查，计分得到肝脏纤维化的级别。结果显示，弹性模量值随着纤维化级别的升高而增加。统计结果表明：纤维化级别与弹性模量的相关性强（P＜0.01）。

裴书芳等[21]对50例CHB患者进行肝穿前超声弹性成像。弹性成像图像评分以4分法[22]为标准，即感兴趣区（ROI）内全部为绿色覆盖或仅杂以少量的星点状蓝色及（或）红色为1分；ROI内以绿色覆盖为主其中散在少许片状蓝色及（或）红色为2分；ROI内绿色和蓝色掺半（或）间杂少许的红色为3分；ROI内以蓝色为主，杂以少许绿色及（或）点条状红色为4分。结果显示超声弹性成像评分与肝组织纤维化病例分期的相关系数为0.813，超声弹性成像评分随肝纤维化程度的上升而增高。肝纤维化S4期作为早期肝硬化诊断指标，通过ROC曲线分析超声弹性成像评分曲线下的面积为0.883，特异性95.1%，敏感性88.9%。

不同程度的脂肪肝患者其肝脏纤维化程度也不同，李银燕等[23]将超声弹性成像技术应用于测量脂肪肝患者肝脏纤维化的程度的判断，结果发现随着脂肪肝程度的加重，肝纤维化的程度也在加重，蓝色区域出现也逐渐增多，而且肝包膜的颜色也有明显的变化。Tatsumi C等[24]用实时组织弹性成像和瞬时弹性成像技术对慢性丙型肝炎患者肝纤维化程度探测，同时进行肝病理活检，肝纤维化分期以肝病理活检分期为“金标准”，比较实时弹性成像和瞬时弹性成像诊断肝纤维化分期，结果发现通过瞬时弹性图像可以观察到F1/F3、F2/F4之间差异显著，但不能观察到F1/F2、F2/F3、F3/F4之间的显著差异，通过实时弹性成像可以观察到F1/F2、F2/F3、F2/F4之间差异显著，但F3/F4未见显著差异。裴书芳等[25]应用RTE对70例CHB患者的肝脏纤维化程度进行5分法评分，分为0～4分，0分为阴性，1～4为阳性，并与肝组织纤维化病理学分期进行对照。结果RTE评为阳性者52例，评为阴性者18例，RTE诊断肝纤维化的敏感度、特异度、准确率分别为97.73%（43/44），65.38%（17/26）和 85.71%（60/70）。以 RTE 阳性作为肝纤维化的诊断标准，通过ROC曲线分析弹性图像硬度评分的曲线下面积为0.92。因此认为RTE为诊断肝纤维化提供了新的手段，是一项具有发展前景的新的无创性的诊断方法。

总之，实时超声弹性成像，比较直观，可以用于当前许多医院的繁重的体检工作，医生根据弹性图像特点，可以对肝纤维化的程度做出判断。弹性成像评分可以作为无创、迅速和高效的定量诊断肝纤维化的较好的辅助诊断指标，但由于肝脏彩色弹性图像表现的多样性与复杂性，目前的评分法尚不能包含所有的超声弹性图像表现，统一而准确的评分标准对肝纤维化程度的诊断价值的重要性，有待进一步研究。

2.实时弹性成像在肝占位性病变探测中的应用 在不同的生理、病理条件下，组织的弹性会发生变化，许多临床研究发现，肿瘤的力学性质随着其病变组织而改变。恶性肿瘤大多数由坚硬的病变组织组成，它与周围结构的粘连，使其活动性降低。由于组织的坚硬度增加从而减小了其弹性。因此肿瘤力学性质有利于区别肿瘤的性质，通过了解肿块的硬度，有助于对肿瘤的良恶性进行鉴别。

方玲等[26]对51例共67个肝实性占位性病变进行良恶性的鉴别诊断，并与病理结果进行对照。结果发现弹性成像诊断恶性肿瘤的敏感度为80%，特异度为95.5%，阳性预测值为97.3%，阴性预测值为70%；同时发现弹性成像诊断≤2cm的恶性肿瘤的准确性较高。因此认为实时组织弹性成像有助于肝良恶性肿瘤的鉴别，尤其对≤2cm的病灶的诊断。方玲等[27]又对67例85个肝实性病灶进行常规超声及实时组织弹性成像检查，采用5级评分标准（a～e级）将所得弹性图像进行评分，并与手术或超声引导下穿刺病理结果对照，分析肝良、恶性肿瘤的超声弹性成像特点。研究结果发现肝良性病变以a～b级多见，而恶性病变以c～e级多见；弹性成像区分良、恶性肿瘤的敏感性、特异性及准确性分别为93.5%，87.0%及91.8%，而常规超声分别为74.2%，73.4%及74.1%。Liana Gheorghe等[28]对42例肝硬化病人的58个结节的595幅弹性图像进行分析后认为超声弹性成像有助于早期诊断肝癌。

三、超声弹性成像在探测肝脏疾病外的应用

由于乳腺位置表浅，方便施加外力进行微小压缩，因此超声弹性成像用于乳腺检查较早，近年来在乳腺病变的诊断中已有较为成熟的应用，尤其对鉴别诊断乳腺良、恶性病变方面的价值得到了肯定，准确性可提高至93%[29]。此外超声弹性成像还用于甲状腺[30]、前列腺[31]、心肌功能的评价[32]、血管壁弹性评价[33]、粥样硬化斑块[34]、深静脉血栓成像[35]、射频消融监测[36]、高强度聚焦超声监测[37]和淋巴结疾病诊断[38]等领域并取得了不同程度的临床结果。

四、超声弹性成像局限性及临床应用前景

超声弹性成像作为一种新的技术手段，其临床应用的时间还比较短，某些环节上还存在一定的缺陷。超声弹性成像在评估肝脏纤维化程度上虽然比传统的二维成像要好，但是皮下脂肪的厚度干扰着成像，又由于肝脏的位置较深，不易加压，常常得不到良好的弹性图像，导致实时弹性成像在探测肝脏疾病中的应用受到束缚。

由于超声弹性成像反应的是组织硬度的信息，但不同的病灶组织之间的硬度存在一定的重叠，再加上病变的复杂性，都可导致假阳性和假阴性出现。就目前初步的临床研究结果显示，普遍存在敏感性较低的问题。另外，在应用超声弹性成像检查过程中，一些不当的操作手法也影响结果的准确性。

超声弹性成像作为一项新兴的技术，为超声科医师诊断肝脏疾病提供了新的思路和方法。它弥补了常规超声的不足，能更全面地显示、定位病变及鉴别病变性质，降低超声对病变的漏诊及误诊率，使现代超声技术更为完善。相信随着研究的深入，弹性成像设备的不断完善及临床应用技能的不断成熟，超声弹性成像将更广泛应用于临床。

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