免疫吸附在系统性红斑狼疮治疗中的应用进展

徐 晗(综述),陈钦开(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部2009级;b.第一附属医院肾内科,南昌 330006)

目前,随着环境污染、生态平衡的破坏、工作强度及饮食结构的改变等因素,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的发病率呈逐年上升的趋势。我国患病率为 70～100/10万[1]。SLE是一种以多器官损害及产生多种自身抗体为主要特征的自身免疫性疾病,其发病原因复杂,机制尚未完全清楚。由于体内有大量的致病性自身抗体和免疫复合物,造成组织损伤,临床可以出现各个系统和脏器损害的症状。因此,有效的治疗SLE,防止其进一步发展有重要的意义。近年来,治疗SLE的主要药物及治疗方式有:糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射大剂量免疫球蛋白、血浆置换等。自从糖皮质激素与免疫抑制剂被用于治疗SLE之后,SLE患者的预后已有明显改善。但总的来说,SLE的治疗现状仍不容过分乐观:①较多患者出现药物不良反应和治疗相关并发症[2];②运动疗法、理疗、血液净化治疗等,大部分患者只能控制症状,延缓病情的发展;③由于疾病的进展及一些治疗带来的不良反应,尤其是细胞毒药物及糖皮质激素长期大剂量的应用可导致骨质疏松、高血压、糖尿病、动脉粥样硬性血管病、感染甚至死亡等,使得SLE患者的平均寿命明显短于正常人群;④大剂量人体免疫球蛋白静脉注射通过抗体封闭作用治疗激素和免疫抑制剂不能控制的难治性患者,国内外均有成功经验,但此法对不同的患者疗效差异很大,也有一定的不良反应,价格昂贵,应用受限。因此,寻找一些高效、不良反应少的、新的治疗SLE的方法已迫在眉睫。免疫吸附最早由 Terman D.S.等[3]成功用于治疗重症SLE,之后便陆续用于自身免疫性疾病的治疗领域。在SLE中,免疫吸附主要用于重症SLE的治疗,通过清除体内致病性抗体及循环免疫复合物(CIC)达到治疗的目的。近年来,对免疫吸附的研究不断增多,颇受关注。

1 免疫吸附的原理

免疫吸附(Immunoadsorption,IA)疗法是根据抗原与抗体特异性结合的原理,通过体外循环,经高选择性的吸附作用,清除致病物质,以控制病变活动。IA器,即一种由高度特异性且具有生物亲和力的抗原或抗体,或有特定理化亲和力的物质作为吸附材料装入特制的容器里,当血浆或全血从一端流入,直接与吸附剂表面接触,血浆中的致病因子被吸附剂选择性吸附后,“净化”的血浆或全血可从另一端流入人身体[4]。

2 免疫吸附剂的分类

根据吸附剂与其吸附物之间相互作用的原理可将现有的免疫吸附剂分为生物亲和型和理化亲和型。生物亲和型吸附剂又可分为:①抗原抗体结合型,指吸附柱载体上固着的吸附剂,通过抗原抗体相互作用吸附相应的物质;②补体结合型,固定补体Clq与免疫复合物Fc段结合,吸附以除去免疫复合物;③Fc段结合型,以蛋白A(protein A)为配基吸附血液中的抗体特别是Ⅰ分子的Fc段。理化亲和型吸附剂又分为:①静电结合型,通过吸附剂与被吸附物之间的静电作用,吸附清除致病物质;②疏水结合型,吸附剂侧链的疏水基团与被吸附物结合,吸附清除目的物。临床上常用的吸附剂有:①葡萄球菌蛋白A(staphylococcal protein A,SPA),应用最广泛。SPA吸附柱清除率最高,SPA具有与IgG特异性结合强、敏感性高、可逆性好[酸性溶液(pH2.5)中又可重新分离]等特点,可再生使用来清除体内的致病免疫球蛋白[5];SPA还可与抗乙酰胆碱受体抗体、抗HLA抗体等结合[6]。SPA-IA除了能有效吸附循环中的致病介质外,还具有免疫调节作用[6-7]。②脱氧核糖核酸(DNA),国内外发展最迅速,以球形碳化树脂为载体材料,用特殊包膜固定DNA。作为SLE患者致病物质抗DNA抗体的抗原,它具有特异性识别和结合抗DNA抗体及其免疫复合物的功能。在IA中,SLE患者血液流经DNA免疫吸附柱时,其致病物质(即抗DNA抗体、抗核抗体及其免疫复合物)可被吸附而清除[8]。③多克隆羊抗人IgG抗体。采用琼脂糖凝胶做载体将其固定,制成吸附剂,装入吸附容器。④苯丙胺酸。为疏水性氨基酸,侧链上的疏水基团可通过疏水亲和作用力与免疫球蛋白结合,其中对抗DNA抗体,具有较高的选择性,用聚乙烯醇凝胶做载体,固定苯丙氨酸制成白色球型的吸附剂。⑤色氨酸。也为疏水性氨基酸,侧链上的疏水基团可通过疏水亲和作用力与免疫球蛋白结合,其中对抗乙酰胆碱受体抗体具有较高的选择性,用聚乙烯醇凝胶做载体,色氨酸做配体制成吸附剂。⑥C1q。将其自身固定在载体上,吸附抗Clq抗体及其抗体形成的免疫复合物。⑦硫酸葡聚糖。具有多聚阴离子结构,将其交联至纤维素珠制成的免疫吸附柱,通过调节纤维素珠的孔径,可改变与不同致病因子的亲和力。

3 免疫吸附治疗的适应证与不良反应

IA适应证广,包括:①自身免疫性疾病:如SLE、类风湿性关节炎、系统性血管炎等;②肾脏疾病:如紫癜性肾炎、IgA肾病等及肾脏移植术后;③神经系统疾病:如格林-巴利综合征、重症肌无力等;④血液系统疾病:如血友病、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、自身免疫性溶血性贫血及多发性骨髓瘤等;⑤内分泌代谢病:如高脂血症、甲状腺危象、肥胖症及1型糖尿病等;⑥其他:如免疫相关性皮肤病等;⑦中毒:有机磷中毒等[9-10]。

IA治疗的不良反应主要表现为:过敏反应、激活补体系统引起的发热、恶心、呕吐、肌肉疼痛、呼吸困难[11]、血管炎和血栓形成。在SLE的治疗中,绝大多数患者耐受良好;少数患者出现寒战、发热、发冷等流感样症状;部分出现低血压、皮疹,多在8 h内自愈;吸附颗粒进入血流可引起恶心、呕吐、腹泻和心动过速、心律失常等[12-14]。同时,IA治疗费用高,大多数患者难以承受,且IA用于临床治疗的时间尚短,其安全性和治疗的稳定性还有待进一步研究。

4 免疫吸附在SLE中的应用

SLE患者体内通常可检测出大量的针对细胞核和细胞成分的自身抗体,如抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗磷脂抗体等,降低抗体水平可以有效改善患者的预后。2000年,Braun N.等[15]将SPA-IA治疗用于8例常规免疫抑制剂治疗抵抗的严重SLE患者,其中7例病情缓解,CIC和致病性免疫球蛋白下降,血肌酐(Scr)逐渐下降,全部患者蛋白尿减少且无复发。同时配合免疫抑制剂的使用可进一步抑制复发。同时提出:SPA-IA应作为 SLE其他治疗无效时的体外治疗。2000年,Suzuki K.[16]将右旋糖酐硫酸盐(dextran sulfate,DS)纤维素柱的IA用于治疗19例SLE患者,治疗后平均SLE活动指数(SLE disease activity index,SLEDAI)由治疗前的10.2下降为4.5,激素用量明显减少。试验暗示:IA用于治疗SLE是有争议的,包括它有一种类固醇样效应。2002年,Graninger M.等[17]报道了5例使用环磷酰胺无效或有禁忌证的SLE患者,使用多克隆抗人IgG抗体吸附4～54周,SLE活动的临床和实验室指标都有所改善,如发热、关节疼痛、面部红斑、精神状态、溶血性贫血好转、白细胞计数升高、蛋白尿减少等。2005年,Stummvoll G.H.等[18]用羊抗人IgG吸附剂治疗16例环磷酰胺(CTX)治疗无效或治疗有禁忌证的SLE患者。3个月后,蛋白尿水平下降,SLEDAI和抗dsDNA水平也有不同程度地下降,且激素用量显著下降。提示IA能有效减少蛋白尿,降低抗dsDNA滴度,减少激素用量,并使全身状况好转。2009年,朱向军等[7]将DNA-IA组患者在小剂量激素和CTX冲击治疗同时作IA治疗,经2～3次吸附后,临床症状明显好转;抗核抗体滴度、抗dsDNA抗体吸附率、免疫球蛋白中IgG等,凡高于正常参考值者皆下降至正常参考值内。血肌酐、尿中蛋白下降显著,补体C3显著升高。这些试验证实了激素和CTX抑制淋巴细胞产生DNA抗体,IA治疗能迅速清除已产生的DNA抗体,二者起协同作用,有利于迅速控制病情的进展,同时明显减轻激素及免疫抑制剂的不良反应,脏器损害的发生率显著降低[19]。

目前,IA在临床上多应用于重症SLE患者的抢救治疗。及时采用IA治疗,可在短期内快速清除患者体内的自身抗体和CIC,改善由自身抗体或免疫复合物介导的炎症反应对重要器官的损害,控制狼疮活动,使临床症状快速缓解[19-21],可显著提高疗效,缩短缓解时间[22]。但对于病情程度较轻、重要器官无明显受损、SLEDAI评分不高的患者给予IA治疗虽也能通过清除自身抗体控制狼疮活动,但临床症状、体征变化不明显,对这些患者不积极推荐IA治疗。由于IA在临床运用时间不长,故远期疗效还没有试验证实。

5 展望

目前SLE仍不能根治。但合理治疗后可以缓解,尤其是早期患者,宜早诊断,早治疗。SLE患者应综合考虑病情,采取个体化的治疗方案,联合用药。以药物治疗为主,以非药物治疗为辅,坚持治疗,保护患者本身的免疫稳定机制。

IA疗法是一种跨学科的血液净化方法,有很多优点:①患者自身血浆回输无需替代液,对血糖、电解质及酸碱平衡影响较小;②杜绝了输血反应及各种血源性传染病发生的可能性;③特异性吸附对正常血浆成分影响较小;④高效而不良反应小。随着生物医学工程学的迅速发展,其临床应用范围也正在日益扩大,除短期内对重症SLE患者有明显疗效外,对其他自身免疫性疾病、肾移植术后免疫排斥反应的防治(尤其在常规抗排斥治疗无效的情况下)及难治性肾脏疾病的治疗可能也有着广阔的应用前景。不过,对重型SLE患者长远预后的影响则需要更多临床试验来观察。

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