谷氨酸与精神分裂症

严和骎

谷氨酸与精神分裂症

严和骎

对精神分裂症发病机理的探索，已经历了一个多世纪。从研究患者“血的秘密”到有关“狂乱素(taraxein）”［1］的论述，以后又在有关神经发育、遗传、感染和家庭环境等方面进行了研究［2］，但迄今尚无定论。随着科技进步、精神药物的发展，从疗效结果来推断，又加上新的检测和技术及影像方法的应用，提供了客观的依据，一度成为主导的多巴胺学说，目前正被新涌现的谷氨酸论所替代。现分别论述如下。

1 多巴胺学说

自从抗精神病药物在临床应用取得明显疗效以后，从吩噻嗪类到丁酰苯类结构的变化衍生出大量的新品种。其共同特点均伴随着锥体外系不良反应。曾一度认为，只有达到了一定的锥体外反应程度，才能取得疗效。因而追求“药物性约束”成为当时的时尚。后来发现疗效与锥体外不良反应并不同步。直至发明了受体显影剂及影像技术的进步，才客观地评定受体被占有的程度。并且发现只有当多巴胺受体占有率限于65%～80%，抗精神病药物才有效。如果是更大的占有率，不仅无助于疗效，反而会加重锥体外不良反应。Haase［3，4］曾因此发明了书写试验，认为只有当患者书写的字体缩小20%左右才适当，超过就会加重锥体外不良反应。此外，此类药物对症状的控制仅限于对患者的阳性症状，如对幻觉、妄想、联想障碍等有效，而对淡漠退缩等阴性症状则改善不明显。同时还发现有的药物如氯氮平，其锥体外系不良反应不明显而疗效却十分突出，对D2受体占有和解离很快，这表明尚有其他原因在起作用。因此从多巴胺学说以外寻求新的机制和途径，于是出现了多巴胺与5-HT平衡学说和谷氨酸学说。涌现了新一代的抗精神病药物。

2 谷氨酸学说

谷氨酸是脑内一种十分重要的神经递质。脑中半数以上的神经元以及几乎全部从皮层发出的指令都属于谷氨酸能。它属于兴奋性氨基酸。1980年Kin首先提出精神分裂症谷氨酸功能低下的报告。他发现在患者脑脊液中的谷氨酸含量低于正常对照者，达50%。但这一结果未能被其他研究证实。直到15年以后才有人报告一种涉及谷氨酸吸收及释放的物质(gamma-glutamylglutamine）被发现。又通过克隆及基因表达等技术的进步，对谷氨酸受体有了深入的了解。目前已知存在2类兴奋性氨基酸受体，即离子型(作用物为钠、钾及钙）及代谢型(作用物为G蛋白）受体。离子型又细分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受体，非NMDA受体以及离子型的3种亚单元即：a，NMDA受体又分为NMDAR1及NMDAR2(A—D）；b，AMPA/使君子受体；c，Kaimate受体，又分为低结合受体(GluR5-7）及高结合受体(KA1及KA2）。代谢型受体则由G蛋白偶合并调节长程谷氨酸作用，分别为NR1及NR2(A-D）。

上述受体的发现，极大推动了精神分裂症发病机制的研究。1991年Javitt提出精神分裂症与NMDA功能不足有关。1994年Olney在尸检患者脑区发现谷氨酸能受体有改变。苯环己哌啶(PCP）原是一种麻醉辅助药，在应用中因出现幻觉等精神症状被撤出临床。1979年Vincent发现PCP对NMDA受体有拮抗作用。健康受试者使用PCP会出现幻觉，丧失躯体边界感及思维障碍等，而慢性精神分裂症患者使用后则会加重其症状，变得更加敌意和难于控制，因而PCP被作为研究精神分裂症的药物［5］。此后发现类似药物氯胺酮(ketamine）及地卓西平(MK-801）均能引发精神分裂症样的症状。通过对NMDA受体的研究，证实了此类药物的作用均与阻断NMDA受体有关。精神分裂症患者尸检中发现前额区的NMDAR2D亚单元有53%明显增加，而其他受体与脑区则无改变。被视为对功能低下的一种补偿。从此为谷氨酸与精神分裂症的关系奠定了更客观的基础。

3 谷氨酸对其他神经递质功能的影响

已有许多客观的依据表明多巴胺学说可以解释部分精神分裂症的临床表现与治疗结果。谷氨酸又与精神分裂症的发病机理密切相关。那么它们之间是否也存在一定的关系？目前已证明谷氨酸对NMDA受体有刺激释放作用。而精神分裂症患者的皮层NMDA受体功能明显下降，并伴有兴奋性氨基酸转运体(EAAT1）、酪胺酸激酶(ErbB4），细胞粘附分子(neuroligin），N-乙酰门冬氨酸(NAA）和N-乙酰门冬氨谷氨酸(NAAG）等不同程度的改变，这些受到研究者的重视［6］。谷氨酸对多巴胺功能的直接促动与对Glu/GABA通路的间接刹车作用，已获得证实。大脑的主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA）本身是谷氨酸脱羟而成。研究表明精神分裂症患者的谷氨酸脱羟酶(GAD）功能明显低下［7］，或GAD基因变异［8］，因而皮层GABA功能下降，导致处于皮层下多巴胺(DA）功能的亢进。如果能对下降的谷氨酸功能以及相关的神经递质加以改善，应该可以为精神分裂症的治疗开辟新的途径。

4 精神分裂症治疗的新方向

目前第二代抗精神病药，虽然能在保持良好疗效的基础上降低了锥体外系的不良反应。但因治疗带来的肥胖、糖代谢改变以及催乳素增加等，仍限制了其应用范围。

由于对精神分裂症的发病机理有了许多新的认识，围绕谷氨酸学说进行了不少治疗上的新探索。首先，对谷氨酸功能低下进行了补偿的尝试。在抗精神病药物治疗的基础上，合用增强的氨基酸类药物D-丝胺酸，D-环丝胺酸以及甘胺酸等，结果发现临床表现均有一定的改善。近来有精神分裂症患者也有谷氨酸功能亢进的报道。由于EAAT基因缺失，使谷氨酸转换有障碍。一种Ⅱ型代谢型谷氨酸受体激动剂已在临床前的试验中获得成功［9］。新一代以谷氨酸为目标的抗精神病药物即将供临床使用。

半个多世纪以来，由于对神经递质研究的不断深入，抗精神病药物有了飞速的发展。精神病患者在药物的帮助下，可以重新回归社会过正常的生活。但大脑是人类最复杂的器官，神经递质只是其功能中的一部分内容。目前也还只涉及其中的部分递质。其他如十分重要的乙酰胆碱、各种肽类物质以及遗传和社会心理环境等因素，在精神分裂症中的作用都还没有研究清楚［10］。要彻底解决精神分裂症的治疗问题，可能还有一段较长的过程。但研究工作的新进展，必将会对临床有重要启示。

1 Heath RG，Guschwan AF，Coffey JW.Relation of taraxein to schizophrenia.Dis Nerv Sys，1970，31(6）：391-395.

2 Kovelman JA，Scheibel AB.A neurohistological correlate of schizophrenia.Biol Psychiat，1984，19(12）：1601-1621.

3 Haase HJ.Follow-up treatment and aftercare of discharged schizophrenia patents.Schizophr Bull，1980，6(4）：619-626.

4 严和骎，徐勇，张新凯.Haase书写试验在精神科的临床应用.上海精神医学，2001，13(4）：214-216.

5 Reynods LM，Cochran SM，Morris BJ，et al.Chronic phencyclidine administration induces schizophrenia-like changes in N-acetylaspartate and N-acetylaspartylglutamate in rat brain.Schizophr Res，2005，73(2-3）：147-152.

6 Harrison PJ，Weinberger DR.Schizophrenia genes，gene expression，and neuropathology：on the matter of their convergence.Mol Psychiat，2005，10(1）：40-68.

7 Fatemi SH，Stary JM，Earle JA，et al.GABAergic dysfunction in schizophrenia and mood disorders as reflected by decreased levels of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa and Reelin proteins in cerebellum.Schizophr Res，2005，72(2-3）：109-122.

8 Zhao Xu，Qin Shengying，Shi Yongyong，et al.Systematic study of association of four GABAergic genes：glutamic acid decarboxylase 1 gene，glutamic acid decarboxylase 2 gene，GABAB receptor 1 gene and GABAA receptor subunit β2 gene，with schizophrenia using a universal DNA microarray.Schizophr Res，2007，93(1-3）：374-384.

9 Patil ST，Zhang L，Martenyi F，et al.Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia：a randomized phase 2 clinical trial.Nat Med，2007，13(19）：1102-1107.

10 Howes OD，KapurS.The dopamine hypothesis of schizophrenia：version III-the final common pathway.Schizophr Bull，2009，35 (3）：549-562.

2009-11-03）

(本文编辑：张红霞）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030