关于环状脂肽类物质的结构和生物特性分析

刘 楠

(沈阳师范大学,辽宁,沈阳,110034)

环脂肽 (cyclic lipopeptide,CLP)是由微生物发酵生成的次级代谢产物,是一类新型的表面活性剂,由亲水的肽环与亲油的脂肪烃组成,除具有良好的降低界面张力外,还由于它有抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和抗炎症等生物学功能,已引起全世界科学家的重视,并在医药方面展现良好的应用前景。产环脂肽菌株具有多样性,目前,已知可以产环脂肽的微生物主要有:海洋蓝细菌、细菌及放线菌等

1 环脂肽的化学结构

目前,环脂肽主要由蓝细菌、细菌与放线菌等微生物次级代谢产生,其中细菌包括有芽孢杆菌属 (Bacillus)与假单孢菌属 (Pseudomonas)等。

1.1 芽孢杆菌属细菌的环脂肽 芽孢杆菌是第一个被发现可以产生环脂肽生物表面活性剂的菌株。目前,芽孢杆菌属细菌是环脂肽产生的主要微生物来源,按其结构可以分为两类:第一类是脂肪酸链直接参与成环,脂肪酸通过羧基与肽链氨基酸的 N-端连接,肽链氨基酸的 C-端羧基与脂肪酸的β-OH或β-NH2成环第二类是脂肪酸链不参与成环,脂肪酸通过自身的羧基与肽链氨基酸的 N-端形成酰胺键而连接在一起,

1.2 假单孢菌属细菌的环脂肽 假单孢菌属 (Pseudomonas)细菌也是合成环脂肽的重要菌株。目前已成功地从该属菌株中分离到一系列环脂肽类化合物。根据该类环脂肽结构中氨基酸单元的数目特性可分为两类:第一类结构中含有 11个氨基酸 ;第二类结构中含有 9个氨基酸,对植物病原菌终极腐霉菌 (Pythium ultimum)和辣椒丝核病菌 (Rhizoctonia solani)具有较强的拮抗作用。

1.3 蓝细菌 (Cyanbacterium)的环脂肽 近些年,人们从蓝细菌中发现了结构新颖的生物活性次生代谢产物,以环脂肽为其主要成分。其从海洋蓝细菌中分离得到的环脂肽类成分包括 laxaphycins和 antillatoxin。吉米等从某地区蓝细菌中分离得到具有强的鱼毒性环脂肽成分。其他人也从此蓝细菌提取物中分离得到了具有神经毒作用的化合物 antillatoxinB(35)。

2 环脂肽生物特性

2.1 抗肿瘤活性 通过微生物发酵法寻求新型抗肿瘤药物,一直是全世界科学家非常感兴趣的课题。这些年有研究表明,一些环脂肽类化合物具有显著的抗肿瘤活性。Wang等研究人员通过活性追踪分离法,从纳豆芽孢杆菌 T-2中分离得到了一个新的环脂肽类化合物,药理学研究表明,该化合物具有抑制人白血病细胞 K 562的生长活性,作用机制研究表明该化合物具有诱导细胞凋亡 作用,使肿瘤细胞静止在 G1期。

2.2 抗菌活性 人类为了治疗疾病,现已大规模使用了抗生素类药物,甚至有滥用的现象,随之而来的是细菌的耐药性问题,不少致病菌甚至存在“多重耐药性”。耐药性问题的发生和蔓延己经严重威胁着人类健康。开展新结构、新作用机制的新型抗生素类药物研发成为亟待解决的问题,而脂肽类化合物的多效抗菌活性的发现使得它成为新型抗生素的“新宠”,特别是在 Daptamycin成功应用于复杂皮肤感染、结构性皮肤感染以及软组织感染治疗等方面,使得全世界的科学家对脂肽类化合物有着浓厚的兴趣。Daptamycin可用于治疗由革兰阳性菌感染所致的并发性皮肤及皮肤结构感染,包括甲氧西林耐药菌金葡菌及对万古霉素抗性的粪肠球菌。达托霉素药物分子能够插入到革兰阳性菌细胞质膜形成小孔,使细胞内容物 (尤其是胞内 K+)外流,进而导致细胞膜去极化而使细胞死亡。

2.3 抗炎活性 研究发现,环脂肽类成分还具有较强的抗炎活性。金等人研究表明,surfactin A3(39)具有抑制炎症反应活性,其作用机制为该化合物能够选择性地抑制钙离子载体A23187诱导的非洲绿猴肾上皮细胞CV-1胞浆型磷脂酶A2的活性,从而抑制炎症介质花生四烯酸的释放。近年来的研究表明 surfactin C1(40)是脂多糖信号转导选择性抑制剂,细胞毒活性小,可能用于治疗脂多糖诱发的系列综合征,比如革兰阴性菌白血病、牙周炎等。

2.4 其它生物特性 除抗肿瘤、抗菌消炎等生物学功效外,环脂肽类成分还具有抗病毒、抗凝血等其它药理活性。福伦布罗赫等研究发现,surfacin具有抗病毒活性,包括塞穆利基森病毒 (SFV)、单纯疱疹病毒 (HSV-1,HSV-2)、疱疹性口炎病毒、猿免疫缺陷病毒(S IV),鼠脑心肌炎病毒等。其中对有被膜病毒,特别对疱疹病毒以及逆转录病毒更为有效。Tadashi等研究发现,surfactin C(41)能够诱导纤溶酶原分子发生构象松驰,促进尿激酶催化的纤溶酶原的活化,同时通过反馈作用激活尿激酶原产生尿激酶,进一步促进纤维蛋白酶原的活化。在鼠肺动脉栓塞模型试验研究中,通过同时注射尿激酶原和 surfactin C(1mg/kg),发现可以提高 125 I标记的血浆凝块溶解,预示 surfactin C与尿激酶原联用可用于肺、心肌和大脑紊等有关的急性溶栓治疗,表现出很好的应用前景。

3 结语

尽管目前对环脂肽化合物的研究非常多,但真正成功应用于临床的产品并不多,因此,为了促进脂肽类化合物的应用研究,在加大产新型脂肽类化合物菌株筛选的同时,更多的应该研究脂肽类化合物抑菌、抗肿留和抗炎活性等新的生物学活性上。同时,可通过对代谢途径的调控或用分子生物学的方法对脂肽类化合物的结构与药效关系、高通量筛选高产菌株等方面进行系统研究,以期为新型抗生素的研发和为人类疾病的治疗做出更大的贡献。

[1]刘伯宁,石磊,蒋沁.环脂肽类抗生素研究进展[J].中国抗生素杂志,2007,32(9):520-524.

[2]唐金山,等.环脂肽类成分研究进展 [J].药学学报,2008,43(9):873-883.