磁共振分子影像技术在脑老化研究中的应用进展

崔红升 边尧鑫 崔冬生

年龄是老化很重要的因素，但不是唯一因素。研究证实，脑老化是脑退行性疾病的最初级阶段，与增龄性脑疾病的发生有相同基础［1］。认知功能减退是脑老化的重要标志。随着计算机技术的不断进展，人类已经能够使用磁共振成像无创伤性地高清晰度地再现人体器官的形态学状况，分子水平的磁共振影像医学的研究及进展更是大大方便了人们对活体大脑的研究，对于认识脑老化过程及对脑老化相关疾病的诊治具有重要意义。本文就磁共振分子影像技术在脑老化研究中应用进行综述。

1 脑老化研究的特点

大脑随着年龄的增长可在组织形态学和神经生化方面发生一系列变化。这些组织形态及生化上的变化必然造成脑功能上的衰退，是脑老化的基础［2］。

普遍认为正常的、健康的脑老化现象，与脑的结构与功能已发生病变，出现以个体行为和认知能力等异常为基本临床表现的神经系统退变性疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是两个相互独立、有显著差异的生理和病理现象。但是，目前越来越多的证据表明，二者具有相互重叠的临床和神经病理特征、相似的病因和病变发生机制［3］。如在一些明确的家族遗传性神经系统退变性疾病的人群中，病变的形态和位置有相当的一致性;甚至生前“健康”无症状的老年人在死后的尸检中也发现了相同的AD或PD样病理特征。这可能意味着大脑的正常老化与神经退变性疾病有共同的病变基础［4］，因此，脑老化的研究对于认识脑老化相关疾病具有重要意义。脑老化机制的研究正成为神经科学研究的热点。随着年龄增长，多数脑区在解剖学上的完整性和有效性发生了改变，尾状核、海马、小脑、前额叶均出现增龄性萎缩，而内嗅皮层、视皮层无此变化;神经纤维束所在的皮层下白质区域也发生萎缩，尤其是额叶，提示脑区老化与年龄衰老并不同步，不同脑区老化也不同步［5］。有学者对老龄脑的标本进行了研究，发现在一定年龄范围内大脑皮层神经细胞数量并不随加龄而减少;老龄脑神经细胞体积缩小，但并不一定发生死亡或消失［6］。

对200例健康人进行了为期16年以上的前瞻性随访，发现内嗅区皮层、颞上回神经细胞数量并不随年龄增长减少。海马是学习记忆相关的主要脑区，其主要的外来传入来自内嗅皮层，海马萎缩是老年痴呆的重要病理表现。相对结构改变而言，海马神经元的功能减退在认知障碍中起更重要的作用。正常增龄常有皮质和白质的特异性病理和神经化学改变，特别是在额叶和颞叶，同时伴发特异性任务执行相关脑活动改变［7］。Pellicciari等［8］研究显示，在生理性老化进程中皮层仍保留神经突触可塑性，老年人在执行简单和复杂运动相关活动时双背侧运动前区活动更强，这种神经可塑性常常发生在70岁以下健康老人;在年老动物中，突触转换的始动比较慢，但是一旦发动，则进展速度与年轻动物相同。老年人增龄性认知改变与老化并不平行，可能与脑网络差异表达有关。那么，对于脑老化的研究，需要在活体脑的整体水平、神经细胞水平、分子水平进行研究，这一直是困扰神经科学研究的难题。分子影像学的研究进展解决了这一难题，分子影像学就是活体状态在细胞和分子水平应用影像学方法对生物过程进行定性和定量研究，传统影像诊断显示的是一些分子改变的终效应，而分子影像学探查疾病过程中基本的分子异常。分子影像学的成像技术主要有3种:核医学、磁共振、光学成像(optical imaging)。其中磁共振分子影像学应用更为广泛［9］。

2 磁共振分子影像学的发展

磁共振是一种物理现象，1973年Tamterbur等首先报道磁共振成像技术，成为医学影像诊断的手段之一［10］。传统的磁共振影像学是以生物体的物理、生理特性作为成像对比的依据;随着计算机技术的不断进展，1999年美国哈佛大学Weissleder等［11］提出了分子影像学(molecular imaging)的概念。分子水平的磁共振成像是以体内特定分子作为成像对比度的医学影像技术，能在真实、完整的人或动物体内，通过图像直接显示细胞或分子水平的生理和病理过程。从而定性或定量的研究生物组织内病变细胞的基因表达、代谢活性高低及细胞内生物活动状态等结构及功能变化的生理过程及病理机制。现有的磁共振分子影像技术主要可分为两类，即以非水分子为成像对象的分子影像技术和以水分子为成像对象的分子影像技术。以水分子为成像对象的分子影像技术指的是用常规的以水分子中质子为成像对象的成像方法来间接地表征体内某一特定的分子过程;以非水分子为成像对象的分子影像主要是指化学位移成像。研究者可选择核磁共振可见的生物体内固有的或外源性的、与体内某一特定分子过程有关的化合物或代谢物作为分子探针，直接通过化学位移成像的方法来测定其在体内的分布。根据不同的成像序列将头MRI分为:(1)微MRI(micro MRI):可以直接显示活体代谢、采集核糖核酸信息，然后重建出蛋白质结构、成分、代谢过程的MRI图像。(2)磁共振波谱技术(MRS):能得到比MRI更多的信息，可见生物分子谱和化学谱图，代表分子代谢过程的不同方面和细胞内特定物质的含量［12］。(3)超高分辨率技术(fMRI):利用 BOLD/ASL［13］方法，可在大脑结构性损伤发生前，检出可能引起记忆缺陷的大脑活动细胞变化，进一步从整体上检测人体解剖结构、生理、病理、血流动力学、生化、细胞功能的综合信息指标。(4)扩散技术:利用水分子从高浓度区向低浓度区扩散的特点进行成像，探查早期细胞内水分子的代谢规律。利用特异性对比剂直接显示蛋白、核酸或某一特定分子的变化规律，采集信息成像。随着磁共振分子影像技术的不断改进，磁共振分子影像更接近于人体生命本质［14］。

3 磁共振分子影像学技术的发展对脑老化认识的影响

分子水平的磁共振成像建立在传统MRI成像技术基础上，它将非特异性物理成像转为特异性分子成像。(1)可准确、直观地观察到脑功能活动的部位和范围，与脑磁图和脑电图结合后，可更加全面地定位大脑皮质功能区;(2)可在生理状态下，无创地研究人脑的形态结构和功能活动;(3)从整体水平上研究脑的功能和形态变化，从而克服了离体组织细胞和分子生物学研究不足;(4)使活体分子神经生物学和神经受体研究成为可能，结合尸解可得到更深入的研究结果;(5)可在同一个体进行多次、重复实验磁共振分子影像学技术将复杂、高级的精神意识纳入了研究的轨道，探索大脑与行为、大脑与思维的关系［13］。

目前，应用较普遍的是fMRI技术，简述fMRI原理如下。广义的fMRI包括三类:(1)脑血流测定技术，包括注射造影剂、灌注加权和目前的BOLD效应成像;(2)脑代谢测定技术，包括1H和31P的化学位移成像;(3)神经纤维示踪技术，包括扩散张量和磁化学转移成像。目前应用最广泛的是BOLD效应的fMRI。BOLD效应fMRI是基于神经元功能活动对局部氧耗量和脑血流影响程度不匹配所导致的局部磁场性质变化的原理。血红蛋白包括含氧血红蛋白和去氧血红蛋白，两种血红蛋白以磁场有完全不同的影响。氧合血红蛋白是抗磁性物质，对质子弛豫没有影响。去氧血红蛋白属顺磁物质，可产生横向磁化弛豫时间(T2)缩短效应(perferential T2 proton relaxation effect，PT-PRE)。因此，当去氧血红蛋白含量增加时，T2加权像信号减低。当神经无兴奋时，电活动引起脑血流量显著增加，同时氧消耗量也增加，但增加幅度较低，其综合效应是局部血液氧含量的增加，去氧血红蛋白的含量减低，削弱了PT-PRE，T2加权像信号增强。总之，神经元兴奋能引起局部T2加权像信号增强，反过来就是T2加权像信号能反映局部神经元的活动［15－18］。

有研究者对10例成功老龄和9例轻度认知功能损害患者进行词汇流畅性作业的功能磁共振成像检查，比较2组的词汇流畅性作业和脑激活结果，结果表明:(1)成功老龄组平均激活强度大于MCI组，2组间各脑区激活体积差异均有统计学意义。(2)成功老龄组脑激活呈一致优势侧偏，左顶叶、前额叶(包括背外侧皮质)、扣带前回及双侧枕叶的激活明显。(3)轻度认知功能损害组的脑激活总体上无偏侧性，除右前额叶外，脑激活普遍低下，枕叶无明显激活［19］。随着神经影像学技术的不断发展，超分辨率的磁共振技术逐步从实验室走向临床应用，势必将会极大的促进脑老化的研究。

脑老化是生理、病理、心理等的复杂过程的综合体，是生物发育过程的一个特定阶段，是生命现象服从生物学规律。相信随着磁共振分子水平成像的不断深入，分子生物学理论技术的不断进步，对于活体大脑的研究及认识脑老化过程和脑老化相关疾病的诊治具有重要意义。

1 Fiell AM，Walhovd KB，Fennema-Notestine C，et al.One-year brain atrophy evident in healthy aging.J Neurosci，2009，29:15223-15231.

2 Pellicciari MC.Increased cortical plasticity in the elderly:changes in the somatosensory cortex after paired associative stimulation.Neuroscience，2009，163:266-276.

3 Singh S，Mistry S，Jefferson S，et al.A magnetic resonance spectroscopy study of brain glutamate in a model of plasticity in human pharyngeal motor cortex.stroenterology，2009，136417-136424.

4 Liang XB，Luo Y，Li FQ，et al.Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease.Chinese Journal of Neurosci，2000，16:276-278.

5 Sole-Padulles C，Bartres Faz D，Junque C，et al.Brain structure and function related to cognitive reserve variables in normal aging，mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease.Neurobiol Ageing，2009，30:1114-1124.

6 Phillips RJ，Pairitz JC，Powley TL.Age-related neuronal loss in the submucosal plexus of the colon of Fischer 344 rats.Neurobiol Ageing，2007，28:1124-1137.

7 Rowe JB.Aging is associated with contrasting changes in local and distant cortical connectivity in the human motor system.Neuroimage，2006，32:747-760.

8 Pellicciari MC.Increased cortical plasticity in the elderly:changes in the somatosensory cortex after paired associative stimulation.Neuroscience，2009，163:266-276.

9 Wisco JJ，Killiany RJ，Guttmann CR，et al.An MRI study of age-related white and gray matter volume changes in the rhesus monkey.Neurobiol Ageing，2008，29:1563-1575.

10 Tamterbur PC.Image formation by induced local interactions:Examples employing nuclear magnetic resonance.Nature，1973，242:190-191.

11 Weissleder R，Tung CH，Mahmood U，et al.In vivo imaging of tumors with protease-activated near-infrared fluorescent probes.Nat Biotechnol，1999，17:375-378.

12 Zarifi MK，Astrakas LG，Poussaint TY，et al.Prediction of adverse outcome wit h cerebral lactate level and apparent diffusion coefficient in infant swith perinatal asphyxia.Radiology，2002，225:85-91.

13 Teipel SJ，Bokde AL，Born C，et al.Morphological substrate of face matching in healthy ageing and mild cognitive impairment:a combined MRI-fMRI study.Brain，2007，130:1745-1758.

14 Wang JJ，Aguirre GK，Kimberg DY，et al.Arterial spin labeling perfusion fMRI with very low task frequency.Magn Reson Med，2003，49:7961.

15 Hao J，Li K.Visual Attention Deficits in Alzhemerps Disease:an fMRI Study.Neurosci Lett，2005，385:18-23.

16 Lisa M，Miroslaw B，Lidia GS，et al.Early detection of Alzheimerps disease using euroimaging.Experimental Gerontology，2007，42:129-138.

17 Watson R，Blamire AM，OBrien JT.Magnetic resonance imaging in lewy body dementias.Dement Geriatr Coqn Disord，2009，28:493-506.

18 Ma XJ，Liu XY，Wu HY，et al.The application and research advancement of Molecular Imaging in Alzheimer disease.Nervous Diseases and Mental Health，2008，8:2-4.

19 Shen Y，Li Ch B，Zhang MY，et al.A comparative study of functional magnetic resonance imaging between successful aging and mild cognitive impairment aging.Chinese Journal of Psychiatry，2005，38:202-205.