卡马西平引起药疹的特征分析

丁学开 刘永

卡马西平治疗癫痫和外周神经痛有较好疗效，而且价格较低，临床上作为治疗该病的第一线药物。随着其临床广泛使用，其所致的药物反应近年来有增多趋势。2006年3月至2008年2月，本文收集5例由卡马西平所致药疹病例，报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 5例均为我院住院确诊为卡马西平所致药疹患者。

例1．男，24岁，患者于2006年3月因“癫痫病”而口服卡马西平，0．1 g，3次/d。约服3周左右，皮肤开始出现麻疹样小丘疹，2 d后全身皮肤出现红斑、水疱，口腔、眼睛、腋部、颈部皱折处皮肤糜烂、溃疡，伴有高热。入院后诊断为“重症药疹”，立即停服卡马西平，经大剂量皮质激素、抗生素、组织胺药物及支持疗法综合治疗，15 d痊愈出院。

例2．女，50岁，2007年8月因“三叉神经痛”口服卡马西平0．1 g，3次/d，服药1周，开始出现皮疹，逐渐加重，体检:全身泛发多形红斑皮损，口腔、眼睛、会阴部黏膜严重糜烂，双侧手足紧张性大疱，诊断为“重症渗出性多形性红斑性药疹”，经大剂量激素、抗生素及支持疗法，住院23 d基本痊愈出院。

例3．女，35岁，自述因外院拟诊“精神病”而于2006年10月口服卡马西平治疗，2周后首先发现口唇、口腔黏膜破溃渗出，同时躯干、四肢、颜面部出现红斑，其上有松驰性大疱，表皮坏死松解、剥脱、渗液糜烂，外观酷似大面积烧伤，尤以腋窝、腹股沟、躯干、四肢为甚。应用激素、抗过敏、抗炎、支持疗法、创面处理，20 d后患者痊愈出院。

例4．男，68岁，因“脑梗死伴右侧肢体疼痛”，于2008年2月应用卡马西平0．1 g，3次/d，口服治疗。第5天患者突然高热，颜面部、颈部、上胸部及双上肢出现指盖大小密集红斑，部分部位有水疱，诊断为“重症多形红斑药疹”，立即停用卡马西平，应用激素抗过敏、抗炎、支持疗法。18 d后皮疹完全消退。

例5．男，70岁，患者因“带状疱疹后遗神经痛”于2007年6月口服卡马西平0．2 g，3次/d。10 d后，颈部、躯干出现红色斑疹。第3天，皮疹加重，全身皮肤呈暗红色，大片表皮剥脱，尼氏征阳性，诊断为“中毒性表皮坏死性松解型药疹”，即应用甲强龙冲击治疗，抗感染，支持治疗。1个月后好转出院。

1．2 诊断标准 5例患者均符合药疹诊断标准［1］:有明确服药史，有一定潜伏期，起病急，皮疹广泛对称，排除其他内科传染科疾病，排除其他药物过敏。

1．3 用药原因 5例患者均因为神经科疾病而用药，其中外周神经痛有3例，癫痫1例，精神疾病1例。

1．4 潜伏期 4 ～20 d，平均为(13．9 ±5．9)d。

1．5 起病特点 5例均急性发病，4例起病时出现不规则发热，最高体温在38．5 ～39．5℃。

1．6 皮肤黏膜损害特点 皮损多由轻到重。5例起初均表现为类似麻疹样皮损。1～2 d内，皮损迅速发展至全身，融合成大小不等的片状。眼结膜、唇黏膜、口腔黏膜、外生殖器及肛周皮肤黏膜开始出现不同程度水疱、糜烂、渗出伴出血，其中以唇黏膜损害较重。皮损出现疼痛，迅速发展成大面积的表皮坏死松解及松弛性大疱皮损，尼氏征 (+)，最终发展成SEM 2例、TEN 3例。

1．7 系统损害 不同程度肝功能损害4例，表现为AST、ALT、LDH高于正常的2～4倍，轻度BUN升高，其中2例出现尿蛋白+～+++，尿红细胞+～++。

2 结果

所有病例均按重症药疹治疗原则给予停用卡马西平，应用大剂量皮质激素抗炎抗过敏，抗生素预防继发感染，预防糖皮质激素的不良反应，加强创面护理，加强支持疗法等综合措施。糖皮质激素有地塞米松、甲泼尼龙。相当于等效的泼尼松用量为(1．8 ± 0．2)mg·kg－1·d－1。治疗有效时间为 (9．8 ±3．2)d。5 例患者住院天数为(18．9 ±2．1)d。

3 讨论

药疹的发生与遗传素质有关。卡马西平代谢的个体差异与遗传基因多态性密切相关［2］。已有研究证明个体间CYP3A4活性的差异85%是由遗传基因多态性决定的［3，4］。

卡马西平的不良反应除引起皮肤黏膜反应外，还可引起发热、淋巴结肿大、假性淋巴瘤综合征、血清病、系统性红斑狼疮样综合征及血管炎等［5］。国内外文献已报道卡马西平所致的重症药疹有SEM、TEN、SEM/TEN、剥脱性皮炎 (exfoliative dermatitis，ED)［6，7］。研究结果显示，重症药疹组患者出现药疹的潜伏期较非重症组时间长，分析可能与卡马西平吸收特点有关［8］。潜伏期越长，卡马西平在体内的中间代谢产物就蓄积的越多，引发免疫反应的免疫原就越多，越易发展成重型药疹。提示对于潜伏期长的药疹患者尤须警惕其发展成为重症药疹的可能性。有研究认为发热程度与皮损的严重程度呈正相关［9］。

本组5例由卡马西平引起的为重症药疹。其临床上有以下特点:(1)潜伏期 4～20 d，平均潜伏期(13．9 ±5．9)d。(2)起病急，出现不规则发热，甚至高热。(3)皮肤黏膜损害，起初较轻，但皮肤黏膜损害进展快，范围广泛而严重，易发展成重症药疹。黏膜损害以口腔粘膜重。(4)系统损害:以肝肾功能损害多见。(5)本组病例糖皮质激素有效剂量等效泼尼松平均为(1．8 ±0．2)mg·kg－1·d－1，若 4 ～5 d 疗效不显著者，为避免较大糖皮质激素用量的不良反应，可并用静脉注射免疫球蛋白20 g/d，共3～5 d。加强支持、对症处理和创面护理，2～4周有望治愈。

1 吴志华主编．现代皮肤性病学．第1版．广州:广东人民出版社，2000．184-198．

2 Hsieh KP，Lin YY，Cheng CL，et al．Novelmutations of the CYP3A4 in Chinese．Drug Metab Dispos，2001，29:268-273．

3 Eiselt R，Domanski TL，Zibat A，et al．Identification and functional characterizations of eight CYP3A4 protein variants．Pharmagenetics，2001，11:447-458．

4 Lamba JK，Lin YS，Thummel K，et al．Common allelicvariants of cytochrome P4503A4 and their prevalence indifferent populations．Pharmacogenetics，2002，12:121-132．

5 Misra UK，Kalita J，Rathore C．Phenytoin and ca-rbamazepine cross reactivity:reportof a case and review of literature．Postgrad Med J，2003，79:703-704．

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7 Lam NS，Yang YH．Clinical characteristics of childhood erythemamultiforme，Steven-Johson syndrome and toxicepidermalnecrolysis in the children of Chinese Taiwan．JMicrobial Immunol Infect，2004，37:366-370．

8 AlexishviliMM，Rukhadze MD，Okujava VM．Simultaneous determination of carbamazepine and carbamazepine．10．ll-epoxide by using microcolumn HOLC:Study of pharmacokinetics of carbamazepine in a volunteer．Biomed Chromatogr，1997，11:36-41．

9 陈子怡，周列民，周珏倩．抗癫痫药物所致重型药疹及危险因素分析．医学信息，2006，19:1989-1990．