骨性关节炎的病因及临床研究进展

魏亮

骨性关节炎(osteo arthrosis,OA)从关节软骨起病,影响整个关节结构,包括软骨下骨、韧带、滑膜、关节囊及关节外肌肉,最终因关节软骨全部脱失而导致关节畸形和功能丧失的一种疾病。骨性关节炎是世界上最常见的关节病,随年龄增大,患病率迅速上升,大于 65岁人群中 50%以上有骨性关节炎的X线片表现。骨性关节炎是老年人关节疼痛和致残的主要原因。据世界卫生组织(WHO)统计,骨性关节炎在女性患病率中占第四位,在男性患病率中占第八位,我国 60岁以上者膝骨关节炎发病率高达 49%[1]。该疾病所导致的疼痛、关节功能障碍,严重降低了中老年人的生活质量,且增加了患者的医疗费用,因而备受重视。近年来,对骨性关节炎的病因学和发病机制的研究已渐深入。本文对骨性关节炎基础和临床研究作一综述。

1 骨性关节炎的祖国医学认识

骨性关节炎发病原因较为复杂,祖国医学认为本病与年老体衰、长期劳损,外感风寒湿邪有关。五八,肾气衰,发堕齿槁。中年以后,肝肾亏虚,肾虚不能主骨,肝虚无以养筋,筋骨失养,是本病发生的病理基础。素问《宣明五气篇》：“五劳所伤,久立伤骨,久行伤筋”,说明长期劳损或外伤直接损伤筋骨,血瘀气滞不通,经脉痹阻,不通则痛,形成本病。《医宗必读》腰痛论曰：“有寒湿,有瘀血,有痰积,皆标也”,说明本病与痰浊停滞有关,痰瘀互结是疾病之标。痰阻气滞血瘀,闭塞不通,不通则痛,故认为风寒湿痰瘀是本病的标。素问《痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至,合而为痹也”。总之,历代医家对本病病因病机的认识基本一致,认为本病与年老体衰、长期劳损、外感风寒湿邪有关。故本病的病机特点概括为本虚标实,以肝肾亏虚、气血不足为本,以瘀、痰、风寒湿邪为标。

2 骨性关节炎的现代医学认识

2.1 现代医学对骨性关节炎的病因认识 骨关节炎可由多种不同原因引起,本病可分原发性和继发性两种。原发性骨关节炎为病因不明者,一般认为与年龄增大、外伤、体力劳动、运动和过度内分泌代谢,以及免疫异常、肥胖、遗传等多种因素有关;继发性骨关节炎为继发于某种疾病,如创伤、感染、代谢病、内分泌病、发育紊乱、畸形性骨炎等。尽管原发性骨关节炎的病因目前尚未完全明了,但以下因素可以造成关节软骨破坏：(1)年龄因素：随年龄增长,从中年到老年常发生关节软骨退行性变化,关节多年积累性劳损是重要因素,老年人软骨基质中的粘多糖含量减少,基质丧失硫酸软骨素,纤维成分增加,软骨的韧性减低,因而容易遭受外力伤害而产生退行性改变;(2)性别因素：以女性多见,尤其是闭经前后的女性;(3)遗传因素：末端指间关节骨关节炎,有 Heberden结节者,家族中姑姨、姐妹常患同样病;(4)体重因素：肥胖和粗壮体型的人中发病率较高,体重超标必增加关节负重、磨损;(5)饮食因素：营养不良是致病因素之一;(6)气候因素：常居潮湿、寒冷环境的人易患此病。

2.2 现代医学对骨性关节炎的症状与体征的认识 (1)疼痛：疼痛为本病常见症状,早期疼痛较轻,多在活动时发生,休息后缓解;后期则休息时也痛,且常有夜间痛发生;疼痛几乎均为轻中度钝痛,伴有沉重感、酸胀感,病情严重时可加重以致出现撕裂样或针刺样疼痛。开始时疼痛多为轻度、间歇性,以后逐渐加重且呈持续性,最后发生活动受限;疼痛与活动有关,休息可减轻疼痛,而活动,尤其是负重可使之加剧。(2)局部性晨僵：局部性晨僵活动后缓解,也是本病的常见症状,一般不严重,且时间短,多为数分钟,极少超过 30m in,另外一种常见症状为活动受限,也为缓慢进展性,早期常轻微,仅在晨起或坐后觉活动不灵便,活动后可缓解,随着病情进展,症状逐渐加重,以致关节活动范围减少,还可出现关节弹响、关节交锁、关节不稳。(3)肿胀：肿胀可以由于急性炎症导致的关节滑膜诊出,关节积液、继后滑膜组织变性增生,韧带附的处亦发生骨质增生,以轻度和中度肿胀较多见。(4)畸形：如膝关节骨关节炎可出现膝内翻、小腿内旋。本病的常见体征为关节肿大、皮温升高、触痛、活动时作响、畸形和功能障碍,X线检查,早期改变可能在X线片上没有异常表现,随着病情发展,可出现关节间隙狭窄、软骨下骨皮质硬化,甚或出现皮质骨下囊状改变,骨赘形成等典型特征。

3 骨性关节炎的基础研究

3.1 白介素-1(interleukin-1,IL-1) 近年来,人们逐渐认识到IL-1特别是IL1-β在骨关节炎的发病中起着重要的作用,并认为 IL-1β水平的不断升高是骨关节炎软骨进行性退行性变的重要原因之一[2]。有人应用特定的基因转移载体将 IL-1受体拮抗蛋白基因转移到存在病变的关节软骨或滑膜组织中,使该基因在关节内大量表达,从而阻断病理状态下所产生 IL-1的破坏作用,达到预防、治疗和长期维持骨关节炎缓解状态的目的[3]。Ghivizzani等[4]将IL-1B基因转移到兔滑膜组织中,结果诱导出了典型的关节炎改变。IL-1对OA发生的影响是多方面的[5]。白介素-6(interleukin-6,IL-6)是具有多种生物学活性的细胞因子,包括激活 B细胞和 T细胞,以及产生急性期蛋白。正常及 OA软骨中分离的关节软骨细胞都能自发分泌 IL-6,而正常人滑膜免疫组化检测不出 IL-6的存在,OA滑膜内壁细胞则可以免疫组化显示[6]。

3.2 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) TNF-α以旁分泌的方式作用于 Th细胞,加强其IL-2分泌,提高 IL-2受体的表达水平、促进T细胞的活化和扩增[7]。在OA动物模型中,OA关节软骨免疫组化染色其基质及细胞中TNF-α及受体均呈阳性反应,且强度、范围与 OA严重程度相平行[8]。

3.3 细胞凋亡 近年来的研究显示,细胞凋亡和骨关节炎的发生发展较为密切,Hashimoto等[9]研究发现正常关节软骨可出现细胞凋亡,但检出率低,主要位于表层,OA患者除表层的数量增加外,中层均有凋亡细胞存在。Blanco等[10]认为关节软骨降解最终完全丧失是骨关节炎的主要病理特征,通过形态学及细胞生化学的方法发现在骨关节炎患者的关节软骨内有凋亡细胞的存在。胞外基质(extra cellular matrix,ECM)各成分平衡是维持各层软骨细胞活性的重要条件,细胞凋亡与基质崩解密切相关,切片显示,OA患者关节软骨富含凋亡细胞的区域伴有大量蛋白多糖降解,表层移行软骨细胞凋亡最多,且基质降解最严重[11]。Heraud等[12]观察人的正常和 OA股骨头关节软骨发现,OA软骨细胞中有 18%～21%软骨细胞表现出凋亡特征,而正常关节软骨只有 2%～5%凋亡细胞。Cao等[13]发现蛋白多糖聚合物的降解产物之一G 1结构域由于与透明质酸的结合不易进入循环系统,易在滑液中及软骨中积累,通过降低细胞间粘附诱导软骨细胞凋亡。滑膜是关节滑动结构中的重要组成部分,其中有大量的血液供应和丰富的神经支配,滑膜的分泌吸收和营养代谢是关节软骨维持正常功能的前提。吕红斌等[14]研究发现,骨关节病中,滑膜细胞出现凋亡,凋亡细胞主要位于表层,病变关节滑膜细胞凋亡远较正常组织为强。

3.4 一氧化氮(NO) NO为一种自由基气体,是一种生理和病理生理介质,在体内由 NO合酶(NOS)产生,在炎症中扮演重要作用。Pelletier等[15]给予实验性骨性关节炎狗服用N-亚氨基 L-赖氨酸(LNIL,一氧化氮合酶抑制剂),发现服用 LNIL组骨关节炎的病理表现明显低于对照组,LNIL显著降低IL2-β及基质金属蛋白酶(matrixmetallop roteinase,MMP)水平,减少软骨细胞的凋亡数量。George等[16]利用软骨组织细胞培养技术发现,IL-1、TNF、LPS等均可刺激软骨细胞产生大量 NO,高含量的NO能使软骨产生降解作用。Francisco等[17]首次发现NO可引起体外培养的软骨细胞发生凋亡。

4 骨性关节炎的临床研究

镇痛剂对轻、中度关节炎有效,对乙酰氨基酚是这一类药物的代表药物,是治疗骨关节炎的传统制剂。轻度或中度疼痛患者应用对乙酰氨基酚可以取得与应用非甾体抗炎药一样的效果。非甾体抗炎药(NSAIDs)对于退行性骨关节病的疼痛和僵硬是一种常规用药,选择性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布既能消炎镇痛,又极少出现 NSAIDs并发的严重胃肠道反应[18]。透明质酸钠是由葡糖醛酸和己酰氨基葡糖组成,该双糖单位以糖苷键相结合,并重复连接成为链状聚合物。透明质酸钠关节腔内注射治疗骨关节炎与NSAIDs口服疗效相当,起效不如糖皮质激素快,但是维持时间比激素长。注射透明质酸钠(SH)治疗膝骨性关节炎目前在临床比较常用,其原理是补充关节内透明质酸(HA)含量,起到润滑关节面的目的;修复生理屏障,重建关节软骨的保护作用,改善关节内环境,除直接提高关节腔内 HA浓度外,还作用滑膜A细胞正反馈性的使自身HA分泌增多,且维持一定浓度和一定时间[19],并在关节软骨表面与多糖蛋白结合形成大分子的聚合素,填充于胶原网中,有利软骨的修复,保持其弹性;关节内透明质酸具有分子筛选作用,限制炎性介质扩散,对关节软骨、骨膜起到化学保护作用,减少炎性介质扩散;SH对位于滑膜下痛觉感受器有较强的抑制作用,另一方面是分子屏障作用有效地阻止了化学物质对痛觉感受器的刺激[20],有效地控制疼痛症状。刘珍梅等[21]对30例膝骨性关节炎患者采用透明质酸钠与强的松龙、利多卡因联合用药的疗效良好。联合用药能最大限度减少因长期应用激素等药物而导致的不良反应,并有较好的疗效[22]。白芍苷治疗骨关节炎的临床有效率达到 88%,并且安全性好[23]。外源性硫酸氨基葡萄糖具有明显的软骨趋向性,可促进蛋白多糖的合成,抑制金属蛋白酶和胶原酶等软骨降解酶的活性,阻止NO的生成,从而发挥抗炎和促进软骨再生修复的作用[24]。氨基葡萄糖治疗骨关节炎在 3周后出现疗效,作用平稳且持久,疗程结束后 8周疗效仍可持续[25]。李强[26]用中药外洗治疗骨关节炎,能够有效解除疼痛,但对骨性改变无影响。乐宇民等[27]用补肾活血健骨汤治疗骨关节炎有效率达 92%,对已有明显退变的关节软骨难以修复,但可减缓其病变进一步加重。人工关节置换术的出现,给原先无法治愈的骨关节炎患者带来了解决的方案,其疗效优良,但根据文献报导发生下肢静脉栓塞的可能性为 45%以上[28]。近年来,疗效高、创伤小、患者易于接受的关节镜检查治疗技术备受临床关注,在关节镜基础上应用的射频技术,对关节软组织损伤修复也具有良好的帮助[29],这为微创关节镜术后康复功能提供了一个很好的基础。

近年来,随着对OA研究的深入,陆续开发了一些相关的药物和制剂,经过动物实验和临床试验性应用,均显示具有抑制关节软骨破坏,减轻症状的作用,为 OA治疗提供了新的途径。四环素族的抗生素已经被证实具有不同程度的抑制基质金属蛋白酶(MMP)的作用。Israel等[30]发现,用强力霉素50mg,2次 /d,口服,治疗颞下颌关节的骨关节炎 3个月后,其关节滑液中的胶原酶下降非常明显。一些对MMP选择性更高的药物正在研发中,有望成为更高效且不良反应更小的 OA治疗药物[31]。

5 展望

骨性关节炎的发病机制现在还没有完全明确,而骨性关节炎的治疗也是一个棘手问题,一般用药对骨性增生改变的疗效并不明显,而关节置换存在着费用大、风险性高、假体容易出现问题等,目前在骨关节炎的基因治疗方面,国际上还处于动物实验阶段,但是软骨细胞凋亡在 OA软骨退变发生发展中的如何作用,以及细胞凋亡与药物治疗 OA疗效之间的关系如何,是一个值得研究的崭新课题,将来通过对软骨细胞凋亡调控机制的认识,进一步研究中药特别是补肾中药对软骨细胞代谢的影响,将最终为OA防治开辟一条新的途径。

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