肠屏障功能保护作用的中西医研究概况

梁玉龙 赵 健

(河北医科大学第三医院普外科,河北 石家庄 050051)

肠屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内容物质,防止致病性抗原侵入血循环和淋巴循环而言,阻挡肠腔内 500多种寄生菌及其毒素向肠腔外组织、器官移位,防止机体受侵害。黎介寿[1]将肠功能障碍定义为“肠实质与(或)功能的损害导致消化吸收营养与(或)黏膜屏障功能障碍”,对于肠黏膜屏障功能给予了高度重视。肠黏膜屏障主要包括机械屏障、免疫屏障和生物屏障。肖新民等[2]总结前人经验,提出具有高度抵御性能的肠黏膜屏障必须符合 3个基本解剖和生理条件,即①连续完整和健康的肠黏膜上皮构成的机械屏障;②不断更新和维持的肠道黏液层,并由此提供的健全免疫系统;③正常大量的肠道厌氧菌群存在,防止致病微生物在肠道黏膜的定植。严重烧伤、创伤、手术、全身化疗等应激状态下,上述肠黏膜屏障作用受到破坏,可出现肠黏膜水肿,肠绒毛高度降低,肠系膜血管收缩,血流减少,细胞凋亡加速,严重者甚至造成细菌和毒素移位发展成为肠源性败血症,并可导致多脏器功能衰竭(MOF)而危及生命。现将屏障保护功能的中西医研究概况综述如下。

1 机械屏障

肠黏膜屏障以机械屏障最为重要,其结构基础为完整的肠黏膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接。正常情况下肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障,能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液。药物对肠黏膜机械屏障的保护主要通过维持肠黏膜组织的完整性、降低过高的肠黏膜通透性、促进肠蠕动和增加肠黏膜的血流量等几个方面来实现。

1.1 维持肠黏膜组织的完整性 大黄能保护细胞间紧密连接,维持细胞结构的完整,这可能是大黄保护肠黏膜完整性的基础,研究大黄对大鼠肠黏膜的保护作用时,发现大黄可促进肠黏膜杯状细胞增生,分泌黏液保护肠黏膜,阻止毒素与上皮细胞接触,显示对肠黏膜完整性有较好的保护作用[3]。姚永莉等[4]在实验中也发现,四君子汤治疗组大鼠胃肠黏膜细胞增殖活跃,具有改善黏膜细胞增殖,从而维持肠黏膜完整性的作用。谷氨酰胺(Gln)是肠道主要能量来源,Gln氧化可产生大量的三磷酸腺苷(ATP),是一种高效能量物质,尤其是应激状态下肠黏膜等快速生长和分化细胞的条件必需氨基酸,对维持和改善肠黏膜的结构与功能有重要意义。临床实践证明,肠外途径提供 Gln均可有效防止肠黏膜萎缩,小肠黏膜的厚度、质量、脱氧核糖核酸(DNA)含量和绒毛高度都有明显增加。Gln具有保护肠道黏膜的作用,以及减轻化疗引起的消化道不良反应已经被很多实验证实。表皮生长因子(EGF)广泛存在于体内众多组织中,尤以胃肠道为甚。它与特异性受体结合后发挥激素样生理作用,激活酪氨酸激酶,促进核酸和蛋白质合成,刺激黏膜增生。EGF还可增高肠黏膜刷状缘上的碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶活性,增进肠黏膜对谷氨酰胺(GLN)的转运和利用,加强GLN对小肠黏膜的营养作用,减轻胃肠组织形态学损害,减少细菌移位。

1.2 促进肠蠕动 当各种病理因素以及手术损伤等导致肠道蠕动减少,会使肠道表面细菌、毒素与黏膜接触时间延长,从而容易造成细菌移位等并发症。大黄及承气汤能兴奋肠壁M样受体,促进肠蠕动,清除肠麻痹,其中番泻苷,特别是番泻苷A有明显的致泻作用,可促进胃肠道蠕动,其机制主要是增强肠张力和蠕动,减少水分的吸收[5]。

1.3 增加肠黏膜的血流量 丰富的血流量可给肠黏膜提供充足的氧和营养物质,从而提高上皮细胞的抗损伤能力,维持肠屏障功能。通里攻下类中药能降低肠壁毛细血管通透性,改善微循环,疏通肠道,因而能改善血运,增强氧到肠的运输,减轻过氧化损伤。大黄可改善危重症患者胃肠黏膜的血液灌流和氧合状况,对应激性胃肠黏膜病变和中毒性肠麻痹有较好的疗效。还能明显提高胃肠黏膜内 pH值及组织内前列环素(PGI2)/血栓素A2(TXA2),降低血液黏稠度,缓解胃肠黏膜低氧状态,改善胃肠道的功能[6]。参附注射液对休克复苏时肠黏膜保护作用机制的实验研究中,发现增加肠黏膜血流量灌注是参附注射液保护失血性休克复苏期间肠黏膜屏障机制之一[7]。精氨酸能促进肠黏膜上皮细胞分化和更新,维持肠黏膜屏障的完整。精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)的作用下,可以代谢生成一氧化氮(NO),从而扩张微血管,改善局部血液灌流,进而减轻肠组织的脂质过氧化损伤。此外,肠内补充精氨酸可刺激肠黏膜下淋巴组织小结(peyer pethches)内淋巴细胞的增生及肠道免疫球蛋白A(IgA)分泌,有效地保护肠道免疫屏障在应激状态下免受损。

2 免疫屏障

消化道的广大黏膜表面与各种抗原物质(细菌、病毒、寄生虫、食物毒素和药物等)相接触。大量的致病性抗原不但可以引起胃肠道的疾病,还可以通过胃肠黏膜进入人体内引起全身性疾病。健全的胃肠黏膜是防止致病性抗原伤害的天然屏障。天然屏障的第二方面是由淋巴组织形成的免疫性屏障结构。在胃肠黏膜中,25%为淋巴组织,它们通过细胞免疫和体液免疫作用,以防止致病性抗原对机体的伤害。黏膜免疫保障组织在正常吸收肠道内的营养物质的同时,又把各种有害微生物及化学物质局限在肠腔内而不会进入人体内环境。肠黏膜淋巴组织包括肠系膜淋巴结、肝脏 Kupper细胞以及浆细胞分泌免疫球蛋白 A(sIgA)构成肠道免疫屏障。已知 sIgA是肠黏膜产生的主要免疫球蛋白。中药对机体的免疫调节作用是防治肠黏膜屏障损伤比较重要的机制之一。芪连液保留灌肠治疗婴幼儿秋季腹泻,治疗组治疗后,血清 IgA、IgG水平较对照组明显提高,表明芪连液有提高肠道免疫能力,保护肠黏膜的作用[8]。在单味中药维持、修复肠免疫屏障的研究中,以大黄最多,也比较深入。如大黄多糖能使肠黏膜固有层浆细胞增多,促进sIgA分泌,增强肠道局部免疫能力[9]。

3 生物屏障

除了上述的机械性和免疫性屏障外,肠道同时具有一道不可缺少的生物菌群屏障。肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。在通常情况下,肠道内微生物群构成一个对抗病原体的重要的保护屏障。当这个微生态菌群的稳定性遭到破坏后,肠道定植抵抗力大为降低,可导致肠道中潜在性病原体(包括条件致病菌)的定植和入侵。有些中药可抑制肠道细菌繁殖,保持肠道菌群的平衡,如通里攻下类中药,能通过调整肠内细菌微生态平衡而加强肠道的生物学屏障功能,中医药还通过清除氧自由基、降低NO水平等多种机制来实现对肠屏障功能的保护作用[10,11]。研究表明,清胰汤对肠黏膜损伤的修复有明显的促进作用,治疗后肠黏膜宽度、高度和面积均明显增加,黏膜蛋白含量增加。机制可能是通过诱发处于 G1/G0期上皮细胞增殖分化,激活肠黏膜氨基酸运输来增加黏膜蛋白合成,提高上皮细胞再生能力,以促进上皮修复。清胰汤对于急性坏死性胰腺炎犬的肠黏膜屏障有较好的保护作用,有效地减少了肠道内毒素和细菌移位,具体表现为肠组织蛋白含量增加,肠通透性显著下降,血中内毒素水平显著下降,脏器细菌移位率减少 50%[12]。

目前针对通里攻下类方剂(如大承气汤)或单味中药(大黄)的研究比较深入,而对于配合适当的西医治疗研究并不多。随着对肠屏障保护作用的机制越来越明确,中西医结合治疗肠屏障功能障碍会受到较好的治疗效果。

[1] 黎介寿.肠衰竭—概念、营养支持与肠粘膜屏障维护[J].肠外与肠内营养,2004,11(2):65-67.

[2] 肖新民,许翠改.胃肠粘膜屏障功能修复在烧伤治疗中的地位[J].中国烧伤创疡杂志,1999,(3):8-13.

[3] 刘承哲,刘牧林.大黄对多器官衰竭大鼠肠粘膜屏障的保护作用[J].蚌埠医学院学报,1998,23(6):380-381.

[4] 姚永莉,宋于刚,张万岱.四君子汤治疗实验脾虚证对胃肠粘膜细胞增殖动力学的影响[J].世界华人消化杂志,1999,7(6):550.

[5] 康复笑,韩宜印,何淑贤,等.生大黄促进术后胃肠功能恢复的临床观察[J].中国中西医结合外科杂志,2002,8(3):167-168.

[6] 杨建东,景炳文,陈德昌.大黄对肠粘膜屏障的影响[J].中国中医急症,1998,7(3):131-132.

[7] 夏中元,王龙,陈雪君,等.参附注射液对休克复苏时肠黏膜保护作用机制的实验研究[J].中国急救医学,2001,21(8):447-448.

[8] 尤家平,蒋道国,李广元.芪连液保留灌肠治疗婴幼儿秋季腹泻临床与实验研究[J].中国中西医结合杂志,2000,20(9):664-666.

[9] 黄兴兰,陈晓理,贾成瑶,等.大黄对Balb/c小鼠肠黏膜屏障保护作用的机理探讨[J].四川医学,1999,20(5):50-51.

[10] 王万铁,徐正衤介,林丽娜,等.川芎嗪对肠黏膜屏障功能的保护作用[J].中国病理生理杂志,2001,17(9):882-885.

[11] 郭力,刘承荣,刘正玉,等.四君子汤加味对烫伤大鼠肠粘膜屏障和血浆细胞因子的影响[J].世界华人消化杂志,2000,8(4):467-468

[12] 吴承堂,黎沾良.中药清胰汤对犬急性坏死性胰腺炎肠黏膜损伤修复的影响[J].中国普外基础与临床杂志,1998,5(6):326-328.