胰岛素治疗在颅脑损伤中的作用

杨潇 许汪斌 姬春雪

胰岛素治疗在颅脑损伤中的作用

杨潇 许汪斌 姬春雪

胰岛素,治疗;颅脑损伤

胰岛素是人正常生理状态下不可缺少的激素。胰岛素是一种肽类激素,正常状态下,由血液中代谢底物水平的升高刺激胰腺分泌,促进单糖、脂肪酸和氨基酸的摄取及它们转变为糖原、三酰甘油和蛋白质,是血糖维持正常水平的重要激素之一。近年来,胰岛素在中枢神经系统(CNS)的调节作用受到了人们的关注,随着不断研究其在颅脑损伤中作用及机制,胰岛素的临床作用也逐渐受到重视。早期的研究认为CNS对葡萄糖摄取不需要胰岛素,而且脑对胰岛素是不敏感的。但Hoyer等[1]研究表明,海马的葡萄糖代谢对外源性胰岛素敏感,胰岛素可促进某些脑区对葡萄糖的利用。因此,胰岛素很可能影响着 CNS的某些重要功能。

1 中枢胰岛素及胰岛素受体

关于中枢胰岛素来源有两种观点：(1)胰岛分泌的胰岛素通过血脑屏障进入 CNS。许多动物实验都曾发现,餐后或外周给予葡萄糖或胰岛素,剂量依赖性地影响胰岛素从血浆至脑脊液的运输。CNS对胰岛素的摄取可能是由一种通过血脑屏障并跨越内皮细胞的主动转运来完成的。这是一个特异的转运过程,并在正常血糖范围内,血中胰岛素水平可以达到饱和状态。因此,脑对胰岛素的摄取不依赖于外周组织对血糖的影响。(2)胰岛素在神经组织的自分泌。已有证据表明某些类型的神经组织可合成胰岛素和胰岛素相关分子。在新生兔脑神经元和培养的神经细胞中,均检测到了胰岛素的 mRNA。然而成年的神经组织是否合成胰岛素,尚未有确切的证据[2]。

胰岛素受体是一种四聚体形式的跨膜蛋白。胰岛素和受体的结合使其胞内区域自动磷酸化,接着激活受体的蛋白质酪氨酸激酶活性。胞内底物如胰岛素受体底物家族(IRS)酪氨酸的磷酸化又使多个信号活化。在成年哺乳动物的脑中发现了两种类型的胰岛素受体,为仅存在于胶质细胞的外周型和神经元特异的脑型。胰岛素受体分布最多的部位是：嗅球、脑皮层、海马、小脑和下丘脑,而且在这些区域也可以提出大量胰岛素。

2 重型颅脑损伤后糖代谢紊乱机制

血糖升高通常会发生在危重病患者身上,在重型颅脑损伤、严重的外伤、心肌梗死、中风等疾病中,已经把高血糖确定为独立的不利于预后的危险因素[3]。

2.1 中枢神经调节紊乱 颅脑损伤后患者的血糖值普遍升高,一般认为与应激反应或下丘脑-垂体系统及其传导通路损伤有关[4]。应激状态下神经内分泌发生变化,使下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋,引起腺垂体激素分泌,使生长激素、糖皮质激素、胰高血糖素分泌增加[5],通过抑制肝细胞内糖原的合成,刺激肝糖原分解和糖异生,同时上述激素能抑制胰岛素介导的葡萄糖转运蛋白从胞膜到胞质的转运,导致外周组织摄取葡萄糖减少。另外,上述激素还可通过改变外周组织的胰岛素受体后作用及氧化与非氧化途径,进而影响胰岛素的敏感性,导致应激性高血糖。而颅脑损伤后蓝斑-交感神经-肾上腺髓质系统过度兴奋,血中儿茶酚胺通过兴奋胰高血糖素、糖皮质激素升高抑制了胰岛素的分泌,使血中胰岛素相对不足,从而血糖值升高。

2.2 胰岛素量相对不足 血糖与胰岛素浓度呈正相关关系,血糖值越高胰岛素浓度越大,是胰岛β细胞对血糖直接反应的结果。血糖是刺激胰岛素分泌重要的因素,当前者浓度升高时,后者则分泌增加。由于重型颅脑损伤时升血糖因素占主导地位,再加上肾上腺素对胰岛素分泌的抑制,尽管胰岛 β细胞持续性分泌胰岛素,但仍不足以抵抗众多的升血糖因素,致使出现高血糖、高浓度胰岛素共存,其实质是胰岛素相对不足[6]。

2.3 胰岛素抵抗 胰岛素拮抗剂(生长激素、胰高血糖素、泌乳素、皮质醇)产生增多[7];胰岛素受体缺陷[7],包括受体功能(如胰岛素受体数目减少及胰岛素受体亲和力下降)与结构异常,以及颅脑损伤后产生的肿瘤坏死因子、IL-1等作用导致胰岛素受体后缺陷及细胞内葡萄糖氧化利用障碍,出现胰岛素抵抗。

3 重型颅脑损伤时高血糖对脑组织的损害

在颅脑损伤患者中,血糖升高与损伤程度密切相关,轻型颅脑损伤患者血糖升高的比例明显低于重型颅脑损伤患者。Bergsnerder等[8]在 1997年研究指出重型颅脑损伤患者尤其是深部脑组织损伤常伴有高血糖症。胰岛素分泌或受体异常对脑损伤后脑细胞功能的恢复以及对控制脑水肿等均不利。血糖升高可加重颅脑损伤患者的脑水肿,星型细胞酸中毒,细胞内钠、氯、钙离子增加,钾离子降低,碳酸氢根、氢离子、乳酸在脑细胞内外分布不均匀,使脑细胞胞内外分布不均匀,使脑细胞通透性增加,膜电位不稳定[9]。在缺血、缺氧状态下 ATP供应不足,大量的葡萄糖以无氧酵解的方式供应能量,产生大量乳酸,造成严重的乳酸中毒,无氧代谢增加,高糖状态又增加了底物的供给,酸性代谢产物堆积,乳酸由细胞内向组织间及脑室系统弥散,造成了乳酸中毒等病理生理变化,加重了神经细胞的缺血、水肿、坏死[10]。高血糖代谢后 CO2增加,会加重原有的呼吸困难,高碳酸血症使颅内压进一步升高,从而进一步加重昏迷,影响了预后。此外,血糖升高增加了伤口延迟愈合,增加了感染机会。

4 重型颅脑损伤胰岛素治疗机制

当血糖水平高于 25mmol/L,大脑产生不可逆神经损害,控制高血糖对脑损伤恢复显得尤其重要。颅脑损伤使应用胰岛素治疗的机制包括：胰岛素既可降低血糖即造成细胞外低糖,又可减少脑细胞对葡萄糖的摄取,显著降低细胞内糖储存,使乳酸生成的底物减少,已纠正细胞内酸中毒。清除自由基,胰岛素可兴奋垂体-肾上腺轴,促进肾上腺分泌肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素既可清除自由基,又可切断自由基连锁反应。胰岛素可抑制脑缺血后谷氨酸等兴奋性神经递质介导的神经元缺血损伤,又可通过提高儿茶酚胺类物质的浓度来调控兴奋性神经递质的毒性。胰岛素还可直接与血小板的胰岛素受体相结合,调节血小板的凝聚性,改善血液瘀积,从而减轻脑水肿。

5 胰岛素治疗的临床应用

胰岛素强化治疗与严格的血糖水平维持在已显示可减少发病率和病死率[3]。2001年,严格的血糖控制(目标范围 80～110mg/d l)已成为在危重病患者的黄金标准[11]。Yang等[12]在一组颅脑损伤患者的研究中证实,伤后 4 h的血糖水平如果超过 11.1mmol/L时,患者预后不良,认为脑外伤后血糖的变化与患者预后有直接关系[13]。胰岛素通过促进组织对葡萄糖的摄取和利用,能改善脂肪、蛋白质代谢失调,促进钾转运,保证脑细胞的能源供应。此外胰岛素还有修复和营养神经,促进脑内蛋白质合成等作用。重型颅脑损伤患者的强化胰岛素治疗已获得了明确的效果,它能降低患者的病死率、致残率、减少感染发生率,减少重型颅脑损伤患者多系统器官功能衰竭的发生,改善预后[11]。应用胰岛素控制血糖的过程中,不应使血糖下降过快过低,低血糖(＜40 mg/d l)实际上也会增加病死率[14]。低血糖已成为增加发病率和病死率的危险因素之一[15]。最近有研究表明,为避免低血糖,可将血糖维持在不高于 9.44mmol/L(170mg/L)的水平[16,17]。颅脑损伤的患者早期可给予肠内营养(EN)支持,EN刺激内源性胰岛素分泌[3],亦有利于降低血糖。

对于重型颅脑损伤患者,及时监测血糖,合理控制血糖,维持血糖平衡,可降低脑细胞耗氧量,改善微循环,减少感染机会,提高重型颅脑损伤患者的治愈率。

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R 473.74

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1002-7386(2010)06-0725-02

650100 昆明市,昆明医学院第一附属医院(杨潇、许汪斌);河北省沧州市中心医院神经内二科(姬春雪)

2010-02-12)