小儿感染性休克发病机制与治疗

石佑根

感染性休克,又称败血症性休克/脓毒性休克,是机体对病原体的炎症免疫反应失控,引起循环和微循环功能紊乱,最终导致细胞代谢和脏器功能障碍的循环衰竭综合征[1]。本文对小儿感染性休克发病机制与治疗作一综述。

1 发病机制

关于感染性休克的发病机制,目前已达成了“失控性全身炎症反应”的共识,炎症反应本来是机体对外来致病因素侵袭的保护性反应,但若过分强烈,机体炎症反应失去控制,必将引起内环境稳定失衡,细胞凋亡,免疫抑制,感染性休克,即机体在遭受细菌或内毒素的攻击下,单核-巨噬细胞系统活化从而过度表达,产生和释放大量的炎症介质,涌入体循环,进而产生持续性全身炎症瀑布反应(cascade effect),这种炎症反应可以不断自我加强,以致失去控制。机体在启动炎症反应的同时,代偿性抗炎症反应也伴随发生,如处于动态平衡,则病情稳定,如稳态失衡将导致内环境紊乱,炎症反应占优势时即表现为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS)[2],反之,如抗炎反应占优势时,免疫功能障碍,增加机体感染易感性,产生代偿性抗炎症反应综合征(compensatory antiinflamnatory response syndrome,CARS),无论SIRS还是CARS,最后均可导致感染性休克,不早期治疗则产生多器官功能衰竭(MSOF)而导致死亡。感染性休克主要是因机体炎症反应失控所导致的器官损伤,多种炎症介质是发病的关键,因此感染性休克在本质上应视为一种介质病。参与炎症反应的介质有多种,包括多种炎症细胞因子(TNF,ILs,PAT,LTs,EDRF,VPF等),多种炎症介质(PGs,C 3a,C 5a等)以及氧自由基(LO2,O2-,H2O2,OH)和一氧化氮(NO)等,它们的释出和相互作用可以形成相互重叠的病理生理过程,包括内皮细胞炎症反应,血液高凝及微血栓形成,异常的血液循环状态,心肌抑制和高代谢反应.从而构成了炎症反应和感染性休克的病理基础[3]。

在此过程即全身炎症瀑布反应中,细菌内毒素或/和脂多糖(LPS)是最重要的刺激或诱发因素,是这个连锁反应的“扳机”。当LPS与血循环中的 LPS结合蛋白(LBP)结合形成LPS-LBP复合物后,就与单核,巨噬细胞表面的受体 CDl4分子结合,启动细胞内信号传送系统而促使这些细胞表达,合成或释放多种炎症介质,通过自分泌,旁分泌和内分泌途径,作用于中性粒细胞,内皮细胞和多种器官细胞,促使急性相关蛋白生成,氧自由基释放,凝血途径启动,导致感染性休克[4]。

此外,近年来肠道屏障功能已引起临床关注,肠道是机体最大的细菌和内毒素贮存体。正常情况下,生理功能完整的肠黏膜对肠道中的细菌和内毒素构成屏障作用,使其不能进入体内,在严重感染应激情况下,肠道的屏障功能削弱或损害,从而使大量细菌和内毒素经门静脉和肠系膜淋巴系统侵入体循环,造成肠源性内毒素血征(endotoxem ia)和细菌移位(bacterial translocation)并在一定条件下促发细胞因子和其他炎症介质的连锁反应,引起全身各器官损害。根据一系列体内外研究,提示肠道屏障功能状态,枯否细胞功能,超高代谢反应与远处器官损伤之间存在主要的临床关系。肠源性内毒素能调节枯否细胞活动,使之释放调节肝细胞功能的内源性介质,而肝脏的网状内皮系统,在清除来自门静脉的细菌或内毒素中起重要作用,它的损害使肠源性细菌或内毒素到达全身循环,从而增加屏障功能衰竭的全身影响[5]。

2 治疗

一旦诊断感染性休克,应迅速采取有效的治疗措施,恢复脏器灌注和维持血压正常,在最短时间内逆转休克,并开始多脏器功能障碍的防治,治疗感染性休克有效的方法如下：2.1 液体疗法 分扩充血容量和继续补液和维持补液。

2.1.1 扩充血容量 迅速建立静脉通路(以中心静脉为佳,无条件时亦可选择周围静脉),进行充分的液体复苏是逆转感染性休克、降低病死率的关键措施,可稀释血液而改善微循环的血液流变学,尤其是首批输液与预后关系密切。常用生理盐水,以 2∶1液为首选,也可选用林格氏液代替,但应避免葡萄糖输入,液体张力可根据原发病、年龄和休克程度考虑。肠道感染存在液体丢失者用等张液;重症病毒性脑炎如无额外液体丢失,因常伴脑水肿可选用 1/3～1/2张力含钠液体,根据血气、电解质和血红蛋白,血浆蛋白,将胶体液和晶体液进行合理配合,首批 10～20ml/kg,于 10～20min内输入,然后根据血流动力学(脉搏,心率,血压,毛细血管再充盈时间,尿量,中心静脉压等)决定是否继续补液。若循环状况无明显改善,可再予第 2剂、第 3剂,每次 10～20ml/kg,10～ 20min内输入,首批液体最大量可达 50～60ml/kg,输入晶体液 4 h后仅 20%存留于血管内,所以单用晶体液扩容,需要较多液量。机体恢复后,渗漏出的液体可在 2～3 d内从体内排出,因此首批输液既要注意补液不足,又要注意心肺功能情况,若条件允许应做中心静脉压监测[6],证据表明大量输液不会增加脑水肿及ARDS的发生率。

在重度感染性休克,尤其是伴有体液额外丢失或晶体液扩容效果不理想时,可首选白蛋白 1/2～2 g/kg,也可应用血浆,胶体液扩容效果较好,如 25%白蛋白溶液 4ml/kg(1 g/kg),可使血容量增加 20 ml/kg,适当应用胶体液可以减少输液总量,防止组织间隙过度水肿而影响氧的弥散和器官功能,一般以维持胶体渗透压不低于 20mOsm/L,血细胞压积 ＞25%或血红蛋白 ＞8～10g/dl为宜。

2.1.2 继续补液与维持补液 由于毛细血管的持续渗漏等,感染性休克的液体需要量增加可能持续数天,因此要继续补液和维持补液,继续补液可用 1/2～1/3张液体或根据电解质测定结果调整,6～8h内输液速度 5～10ml◦ kg-1◦ h-1,直至休克基本纠正,此阶段除监测尿量,心率,呼吸和血压外,应酌情对血常规,血气,血生化和凝血功能进行监测。维持输液指休克基本纠正后 24h内输液,用 1/4张液体,24h内输液速度为 2～4ml/kg,一般按正常生理需要量 70%给予,即 50～80ml/kg,可给含钾的维持液。继续补液,维持输液阶段可根据血气结果给予碱性液,研究表明 pH降至 7.25时,对心血管功能和血管活性物质发挥作用无不利影响。因此以维持血pH＞7.20为治疗目标,按 1～2mEq/kg即 5%碳酸氢钠 2～3 ml/kg稀释成等渗液后重复缓慢给予,如已测定血气值,可按以下公式计算：0.3×公斤体重 ×BE=碳酸氢钠的 mEq数,也可适当补充胶体液,一般不输血,因库存血可导致红细胞破坏多,血红蛋白携氧能力下降,血小板功能受损,凝血因子下降,并可引起高血钾和低血钙,且大量破坏的细胞可形成微聚物引起血管内皮损伤,加重或发生ARDS,DIC,因此感染性休克应尽量避免输陈旧库血。

2.2 给氧及呼吸支持 由于休克时呼吸肌低灌注,酸中毒,电解质紊乱使呼吸肌缺血缺氧,尽管开始阶段血气显示通气过度,但通气功能已处于潜在衰竭状态,一旦稍有气道分泌物潴留或治疗操作如穿刺、影像学检查,体位改变等均可导致呼吸衰竭。早期休克患儿应立即于鼻导管或口罩给氧,重度休克应给予正压呼吸支持,小婴儿以鼻塞持续气道正压(CPAP)为首选,要给予足够气流量,年长儿可选用面罩CPAP,短期内均可选择较高吸入氧浓度以维持氧分压在 100mmHg左右,如患儿出现明显呼吸困难,应及时经口气管插管行机械通气。

2.3 血管活性药物 在充分扩容基础上(30～60min内 40～60ml/kg),仍有明显休克表现或血压仍低(液体抵抗性休克),可考虑使用血管活性药物提高血压,改善脏器灌注,当然若血压降低特别明显甚至测不出,则根据情况在补液同时给予血管活性药,可选用多巴胺,5μg◦kg-1◦min-1静脉滴注,根据血压调整增加剂量至 10μg◦kg-1◦min-1,若仍效果不显著,则要考虑为多巴胺抵抗性休克,可继续增加剂量(＜20 μg◦ kg-1◦ min-1),或改用去甲肾上腺素 0.05～2μg◦ kg-1◦min-1或肾上腺素 0.05～2μg◦ kg-1◦ min-1持续静脉滴注,效果不显著应考虑儿茶酚胺抵抗性休克,应注意对儿茶酚胺反应的个体差异很大,用药也要遵循个体化原则。小儿感染性休克常有不同程度心功能障碍,在疗效不佳时,应考虑使用正性肌力药物,可选多巴酚丁胺 5～20μg◦kg-1◦min-1持续静脉滴注[7],也可用肾上腺素持续静脉滴注,若存在儿茶酚胺抵抗,可选用磷酸二脂酶抑制剂安力农,米力农持续静脉滴注,米力农首选用 25～75μg/kg静脉推注,然后 0.25～0.75 μg◦kg-1◦min-1持续静脉滴注,对心功能障碍严重而又存在高外周阻力患儿,在给予正性肌力药同时,亦可选用血管扩张剂如硝普钠扩张血管,减轻后负荷。在充分扩容的基础上,也可应用 654-2改善微循环灌注,感染性休克血流动力学情况经常处于变化之中,应经常评价血流动力学状态,适时调整心血管活性药方案,使血流动力学指标达到理想范围,应注意液体抵抗性休克的血管活性药的使用可能持续数天,一般情况下不可突然停药。

2.4 肾上腺皮质激素(激素) 激素治疗虽然疗效不肯定,但重症休克多主张应用,亦为儿科治疗感染性休克常用药物之一。激素能稳定溶酶体膜与细胞膜,减少酶释放与组织破坏,有非特异性抗炎,抗内毒素,抗过敏作用,可减轻炎症反应与渗出,还可增强心肌收缩力,增加心博出量,增加血管壁对血管活性药物反应,抑制诱导型NO合成酶活性和核转录因子NF-kB的激活,防止大量炎症因子的转录和翻译,但同时有抑制正常炎症反应,产生高血糖,消化道溃疡等副作用,因此,若使用激素应遵循早期,大量,短疗程的原则,常用制剂为甲基强的松龙每次 20～30mg/kg,q6h,1～2d停用,亦可用地塞米松 0.5mg◦ kg-1◦d-1或更大剂量 1～10mg◦kg-1◦ d-1。但对于难治性休克和合并MODS患儿的激素疗程应根据原发病和个体反应而定。

2.5 抗感染和病灶清除 因为绝大多数感染性休克是细菌或真菌感染或混合感染所致,因此控制感染对感染性休克尤为重要,恰当的抗生素治疗可在一定程度上降低感染性休克患儿的病死率[8]。感染性休克适用“降阶梯治疗”或“重拳出击”的原则,使用广谱、高效抗生素,多主张联合用药,尤其在病原不明确的情况下,应兼顾革兰阳性及阴性菌,并考虑到耐药菌的可能,待细菌培养结果报告后,进行针对性抗生素应用,对坏死组织要及早彻底清除。有ESBL(超广谱 B-内酰胺酶)首选用碳青酶烯类抗生素(泰能,美平),对 MRSA(耐甲氧西林金葡菌),MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)选用万古霉素,深部真菌感染选用大福康或二性霉素B。

2.6 凝血障碍的治疗 凝血障碍存在于感染性休克的整个过程,应早期发现及时治疗,而不要到了明显时方开始治疗,早期可于小剂量肝素 5～10u/kg皮下或静脉滴注,每 6h1次[9]。若己明确有 DIC时,则按常规治疗。

2.7 营养支持 营养支持可控制能量危机及代谢紊乱,从而减少并发症。感染性休克是一种高代谢状态,特征为静息状态能量消耗增多,氧消耗,心输出量、二氧化碳增多。氨基酸作为能量基质而被代谢,尿氨排出增加,可导致严重的蛋白分解,故必须注意热能补给和氮平衡,早期进行营养和代谢支持,提供足够热卡,减少氨基酸作为能量消耗,减少肌肉蛋白质的分解代谢,促进蛋白质合成,防止营养和代澍紊乱,支持各脏器系统的功能。不能进食时,应进行胃肠外营养[10],注意不可补充过多非蛋白热量,否则可导致肝脂肪变、高渗性昏迷,而且可干扰巨噬细胞功能。

2.8 中医中药治疗 感染性休克,中医多用清热解毒,通里攻下,活血化瘀等治疗法则,通过清除内毒素,保护肠道屏障,拮抗炎症细胞因子,提高机体免疫力,增加器官功能储备等途径,起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效,进而起到治疗作用。

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[10]蔡 威,主编.临床营养基础[M].第 2版.上海：复旦大学出版社,2005.155-156.