睡眠呼吸暂停综合征与脑血管疾病关系的研究进展

刘瑞芳

(河北省遵化市人民医院神经内科 河北遵化 064200)

睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是最常见的睡眠呼吸障碍疾病之一,早期的资料显示,在发达国家成年男性中约有 2%～4%的人患病,新近有资料表明,大约 20%的成年人有轻度 SAS,7 5%的成年人有中度SAS。SAS是危害较大的一种睡眠呼吸障碍,可造成全身多系统功能的损害,引发心脑血管疾病、糖尿病和胰岛素抵抗、性功能障碍、认知功能改变和精神障碍等。国外文献报道超过半数的脑血管病患者有SAS[1]。SAS可能是脑血管疾病的独立危险因素[2],本文就SAS和脑血管疾病之间的关系做一综述。

1 SAS与缺血性脑卒中

国外报道SAS患者脑卒中的危险度为3.75(95%CI,1.52～7.59),发生率是非 SAS患者的 10.3倍(95%CI3.5～30.1)[3]。SAS在短暂性脑缺血发作(TIA)和卒中患者中也普遍存在,Noradina等[4]对急性缺血性脑卒中患者进行了对照研究,结果发现,卒中患者中 77%的男性和 64%的女性存在SAS,而正常对照组男性仅 23%,女性仅 14%患 SAS。有报告显示[5]急性脑卒中和 TIA患者中发生SAS的比例高达 69%～95%,SAS与缺血性脑卒中有很高的相关性,SAS可并发缺血性脑血管疾病,脑卒中又可诱发 SAS,两者形成恶性循环,其原因可能与两者有许多共同的发病因素,如高龄、高血压、肥胖、冠心病、高黏血症、儿茶酚胺分泌增高及烟酒嗜好等。但也有报道并没有发现TIA与SAS之间有什么密切联系[6]。

2 SAS与出血性脑卒中

有报道[7]28例长期SAS患者中有 4例并发脑出血,另有人报道 11例因长期SAS后并发高血压,以后发生了脑出血的病例。

3 发病机制

3.1 交感神经活性增强 正常人夜间睡眠时血压(主要为收缩压和平均动脉压)均值较清醒时缓慢下降 5%～15%,心输出量降低约 10%,白天恢复到正常水平,即所谓的杓型血压。而在 SAS患者中,无论有无高血压史,睡眠中血压失去正常昼夜节律变化,夜间睡眠血压曲线呈非杓型[8]。多项研究发现,SAS时血压波动剧烈,尤其是收缩压的升高幅度明显大于舒张压[9]。这可能是因为 SAS患者反复发生睡眠呼吸暂停(SA),出现低氧血症和高碳酸血症,同时胸腔负压增大,压力与化学感受器受到刺激,导致交感神经活动增强[10],引起儿茶酚胺、肾素、血管紧张素和内皮素等血管活性物质分泌增多,导致心肌收缩力增强,心输出量增加,血管平滑肌发生重构和增生,管腔狭窄,血管阻力增加,血压升高。此外,夜间睡眠片段化也加重交感神经兴奋。

3.2 脑血管调节能力减退、脑灌注压降低 一项用 133Xe吸入标记单光子发射体层摄影检查表明,与正常人相比较,SAS患者觉醒状态和非快速眼动睡眠期存在显著的区域性脑血流量降低,尤其在脑干和小脑。同期监测的颅内压、颅内动脉压和中心静脉压,在觉醒和SA时均有明显增高,而脑灌注压降低,且颅内压增高程度与 SA持续时间呈直线正相关。Balfors和 Franklin用经颅多普勒超声检测发现,SAS患者睡眠中 SA初,脑血流速度增快 15%,随即减慢 23%。这种脑血流的下降与SA持续时间和低氧程度有关。反复SA和高碳酸血症及其继发的氧自由基增加和NO代谢障碍等使脑血管的自动调节受损,继发颅内压增高,诱发缺血性脑卒中发生。SAS患者长期处于低氧血症和高碳酸血症状态,脑血管化学感受器敏感性降低,脑血管扩张的储备能力减退,从而使脑缺血的易感性增加。

3.3 血流动力学改变 SAS患者因长期慢性缺氧可使红细胞生成素分泌增加,引起继发性红细胞增多,血液黏滞度增加,血流减慢[11],血管内皮在缺血缺氧情况下受损,血小板被激活,激活的血小板α颗粒与致密颗粒释放的活性物质使血小板进一步聚集,随后发生纤维蛋白沉积,形成微血栓。血栓被增生的内皮细胞覆盖并进入动脉管壁,血栓中的血小板和白细胞崩解而释放出脂质,逐渐形成粥样斑块。同时,血小板的高黏附状态造成微循环瘀滞,形成微血管病变。且 SAS患者多合并肥胖、血脂异常和糖尿病,这些也是加重血液高黏状态的因素。血浆纤维蛋白原含量是血管事件的独立危险因素之一。Wessendorf等观察了 113例曾经发生缺血性脑卒中并处于恢复期的患者,发现SAS严重程度和脑卒中患者的血浆纤维蛋白原含量存在相关性,多元线性回归分析表明最小平均动脉SaO2和性别可作为血浆纤维蛋白原含量的独立预测指标。SAS患者血清炎性标记物C反应蛋白和淀粉样蛋白A增加,提示 C反应蛋白和淀粉样蛋白A在SAS和脑卒中的关系中占重要地位[12]。Nobili等认为,晨间血细胞比容、血浆纤维蛋白原和全血黏度均较对照组明显增高,是脑卒中发病的主要原因之一。

3.4 SAS并发高血压 大约有 50%的 SAS患者患有高血压病,SAS是独立于年龄、肥胖、吸烟等因素的高血压发病原因。SAS引起高血压,而高血压又是脑卒中的主要危险因素。由于SAS患者睡眠中频繁呼吸暂停造成反复缺氧,刺激内分泌系统释放如血管紧张素、内皮素,它们对血管壁的不断刺激,短期内引起血管频繁的收缩和舒张反应,长期作用则导致慢性血管平滑肌的增生肥厚,引起持续高血压。正常人血压呈明显的昼夜波动,波动曲线类似长柄勺,血压在夜间 2:00～3:00处于最低谷,凌晨血压急剧上升,白昼基本上处于相对较高水平,多数人有双峰,下午 6:00以后血压呈缓慢下降趋势。高血压患者的血压昼夜波动曲线也与此相似,但SAS患者的血压昼夜波动曲线为非勺型,且高血压不易被降压药物所改善,SAS患者经鼻气道持续正压通气治疗后血压可恢复正常。一些研究认为,血压昼夜节律消失的高血压患者可能更易发生脑卒中。最近的研究发现,血压昼夜节律消失的患者血浆内皮素水平明显升高,可能存在靶器官损害-内皮释放增多 -血压昼夜节律消失相互作用的恶性循环,恢复血压的昼夜节律对靶器官损害的逆转和预后具有重要意义。据观察,SAS患者多在 4年后出现高血压,这是脑卒中和冠心病的重要原因。

SAS可引起多系统损害,可导致高血压,夜间低氧血症和高碳酸血症,随着病程延长而成为持续性改变;可引起肾素、血管紧张素Ⅱ和内皮素分泌增加,交感神经活性增强;可使血小板活性增高,使颈动脉粥样硬化斑增多,从而使脑供血不足[13]。SAS通过增加内皮细胞、粒细胞、血小板的激活影响炎症和免疫反应。这些有活性的细胞表达粘附分子和炎症前细胞因子,可能导致内皮损伤和功能障碍,从而导致脑血管病的发生[14]。SAS患者因脑动脉硬化、血浆纤维蛋白原和红细胞比例增高,且有低氧血症,而低氧时血小板聚集性增强,加之脑血流缓慢,易在夜间发生缺血性卒中。同时可因夜间睡眠浅,觉醒次数增多,导致血压和颅内压增高,且低氧血症和高碳酸血症可导致脑水肿,继而发生脑血管病[15]。血脂、血黏度和血浆纤维蛋白原的增高被认为是脑血管病的危险因子。血黏度的改变与脑血管病有明确的相关性,它涉及了血液中细胞和血浆成分的流动性,血流的阻力就是血黏度和血管壁阻力的综合因素。高血黏度可减慢血流,导致停滞和阻塞。纤维蛋白原是一个急性期的蛋白,它影响血液凝固、血液流变学和血小板聚集,可促进动脉粥样硬化的进展。

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