衰老本质及其研究进展

周暄宣 鲍沈平 杨倩 王四旺

随着遗传学、分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等科学的飞速发展，人类对于衰老(ageing)的认识从整体动物水平推进到了细胞、分子水平，大量的实验证据促使许多新学说的提出。

1 衰老的本质

衰老又称老化，通常是指在正常状况下生物发育成熟后，随年龄增大，自身机能减退，内环境稳定与应激能力下降，结构、功能逐步退行性变，趋向死亡且不可逆转的现象[1]。衰老分为生理性衰老(physiological senility)、病理性衰老(pathological senility)。前者指生物体随增龄发生的、渐进性形态结构与生理功能不可逆的退行性变化，即正常衰老；后者指疾病或异常因素导致的衰老加速，即异常衰老[2]。

2 衰老相关重要学说

2.1 遗传程序学说，也称生物钟学说[3]“核内DNA控制着个体的衰老程序”是本学说的中心思想，相关假说有某修饰基因抑制作用丧失致衰[3]；DNA分子修复能力下降致衰；干细胞老化致衰[4]；重复利用基因枯竭致衰等。

2.2 脂褐素累积学说 “脂褐素在神经、肌肉等组织器官广泛沉着对机体的损害致衰老”是本学说的中心思想。

2.3 差错灾难学说 “结构蛋白合成过程中随机发生的掺入氨基酸种类或氨基酸排列位置错误的指数增加，使细胞乃至个体衰老、死亡”是本学说的中心思想。

2.4 自由基学说[5]自由基功能具有双重性，低浓度自由基是维持健康所必须的；过量自由基对不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸、细胞外可溶性成分及膜脂质等具有破坏作用。该学说认为将自由基维持适当水平，维持氧化和抗氧化防御之间的平衡可以抗衰老。

2.5 交联学说 该学说认为，胶原纤维不溶性、化学稳定性、僵硬度增加，是机体衰老的原因之一。

2.6 体细胞突变学说 突变引起细胞形态变化及功能失调、丧失是人体衰老的另一重要原因。

2.7 免疫机能退化学说 一是免疫功能衰老造成机体衰老；二是自身免疫即细胞积极自身破坏过程在衰老过程中起决定性作用。

2.8 内分泌功能减退学说 此说认为下丘脑、垂体、肾上腺是调节衰老过程的主要场所，神经元及有关激素的功能下降，导致或调控全身功能退行性变化，以神经-内分泌系统的影响尤为突出。

2.9 炎性衰老学说[6]此说由Franceschi等在2000年首次提出，认为“促炎症反应状态慢性、进行性升高”是衰老主要特征，目前该学说内容较贫乏，尚需进一步充实。

2.10 祖国医学衰老相关学说 中医学对人体长寿以及衰老的相关论述自《内经》起历代就有阐述，包括心理、生理两方面。生理方面被大多数学者公认为肾虚致衰说，肾藏精，为先天之本，元阴元阳之根，人体的一切生理功能都是由肾主持，故历代医学文献延年益寿中药大都以补肾为主。

3 衰老动物模型

3.1 按实验动物分类 注射D-半乳糖、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，β-AP)、辐照γ射线和去除胸腺等方法复制的衰老大鼠模型[7-9]；臭氧损伤和衰老加速小鼠(senescence accelerated mouse，SAM)模型[10-11]；虹鲥鱼(guppy)、斑马鱼(zebrafish)和鱼(killifish)等繁殖能力较强，遗传信息较稳定，衰老特征较明显的小型实验鱼模型；染色质组小，器官复杂，内分泌系统完整的果蝇模型；研究错折叠蛋白在老年病发病机制中作用的线虫模型；灵长类动物模型。

3.2 按实验方法分类

3.2.1 臭氧(O3)损伤法 采用臭氧损伤法使大鼠体内产生过多氧自由基，诱发生物膜损伤，使动物出现超氧化物歧化酶(SOD)活力下降，同时增龄物质丙二醛(MDA)含量增高，从而出现衰老症状。

3.2.2 D-半乳糖注射法 利用D-半乳糖使机体细胞糖代谢及脂代谢紊乱，破坏并消耗机体抗氧化防御系统使自由基积聚，同时使机体细胞膜脂质受损，过氧化脂质、脂褐素增高，出现衰老。

3.2.3 自然衰老法 正常生存条件下，让动物自己进行生理发育-衰老的模型。

3.2.4 摘除胸腺致衰老 使细胞免疫功能低下、缺损，加快衰老。

4 抗衰老相关药物

4.1 西药 多从衰老症状入手，相关药物包括抗氧化类药物，抗动脉硬化药物，激素类药物，微量元素等。

4.2 中药 中药多从滋补养身入手，分单味中药及复方制剂。前者包括增强体力，抗疲劳，改善情绪、睡眠状况，增强心脏功能，改善大脑供血的人参；加强身体抵抗能力，提高耐缺氧能力和增强机体的非特异性免疫功能的刺五加；改善大脑智力活动，用于神经官能症的五味子；强力补气剂黄芪；滋补强身的鹿茸等。后者包括经典成方、民间验方，如金匮肾气丸、右归饮、四君子汤、六味地黄汤等。

5 衰老相关的讨论

从《内经》中的精辟阐述到现代各具代表性的理论学说，衰老已被关注了上千年，各有千秋的理论学说大都过于片面，无法诠释衰老过程，更无法阻断衰老进程。

衰老是人体内部各因素以及外在生存环境在生命活动过程中不断相互作用、相互影响的综合结果。生存环境的恶劣、心理状况的不佳、体内物质水平失衡，都会使衰老提前到来。生存环境只能自我调整适应；心理状况及体内物质水平却可借助药学手段达到平衡。

中医药相关心理学说：怒伤肝，喜伤心，思伤脾，悲伤肺，恐伤肾，反之亦成立。那么建立一系列互补互疏的药物，是否可通过平衡脏腑而稳定心情，从而延缓衰老呢？中药的效果可通过现代药物研究手段，从公认指标考证，即中医理论与西医理论结合，用中药的理论筛选药物、指导实验，即从宏观入手，以形补形，调节体内各物质间平衡；用西药的手段方法评价药物，可从微观入手，以症观本，考察药物得有效性。若建立可逆型肾衰模型，在考察肾相关指标外重点检测细胞DNA甲基化、端粒酶活性表达、β-半乳糖(β-GAL)、自由基及P53基因等衰老金指标，可有效筛选药物的有效性及抗衰老成药性；另可根据中医理论“肾虚致衰说”建立除肾外其他脏器损伤模型，通过考察相关指标比较单纯补肾是否可以延长实验动物寿命或提高实验动物健康程度。

总之，研究衰老任重道远，各学说间的大融合势在必行，希望这种学科融合会带给药物研发者开拓性思维，从而研发出抗衰老高效药物。

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