糖尿病合并高血压的治疗研究

王有德

糖尿病患者易患高血压,其高血压的患病率高达40％～80％,高血压是糖尿病患者发生心脑血管病变的重要危险因素,显著增加糖尿病患者的病死率。80％的糖尿病患者死于继发大血管合并症[1]。高血压还可以明显促进糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生和发展。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现,对于糖尿病合并高血压患者严格控制血压可以使任何糖尿病相关终点事件的发生率下降24％，而强化控制血糖仅使任何糖尿病相关终点事件下降12％,因此，严格控制血压比强化控制血糖更为重要[2]。美国高血压预防、诊断、评估和治疗联合委员会第7次报告（JNC7）认为糖尿病合并高血压是降压药物治疗的强制性适应证，而且血压应降至130/80mmHg以下。糖尿病患者的高血压治疗策略归纳如下。

1 糖尿病合并高血压的发病机制

1型糖尿病患者的高血压主要与并发的肾病有关，亦可合并高血压，前者多因糖尿病多年后合并微血管病变，属肾性高血压。2型糖尿病合并高血压的发病机制长期以来都认为与高胰岛素血症有关。Reaven[3]推测高胰岛素血症通过下列机制导致血压升高：①增加肾小管对Na+的再吸收。②交感神经过度兴奋。③阳离子向血管平滑肌细胞内转移，有利于血管收缩。④内皮细胞依赖的血管扩张功能减退。⑤胰岛素对血管平滑肌细胞有分裂增殖的作用。

近年来分子生物学的研究结果也证实糖尿病和高血压病因学的联系。G蛋白β3基因C825T多态性与高血压相关，不同基因亚型的人群高血压患病危险有3倍之差。这一基因引起血压升高的机制同高胰岛素血症所致高血压相似，并且这一与高血压密切相关的基因亦与肥胖及胰岛素抵抗相关[4]。另一个与糖尿病相关基因Calpain10GG亚型亦与高血压家族史有关联，该基因携带者表现为胰岛素介导的葡萄糖代谢率下降。因此，胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压共同的发病基础之一[5]。

2 糖尿病合并高血压的治疗目标

糖尿病合并高血压对心血管的危害有乘积效应。高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍；同样，糖尿病也可使高血压人群的心血管事件增加2倍。因此，二者合并的心血管危害的净效应是普通人群的4～8倍[6]。糖尿病合并高血压治疗的重要目的不仅在于将血糖及血压控制在较低水平，有利于防止或延缓冠心病、脑卒中、糖尿病肾病的发生、发展，有利于靶器官的保护，而且可最大限度地降低心血管疾病的死亡和致残率[7]。大量临床试验结果证明，将血压控制低于130/85mm Hg时，可显著减少心血管事件的发生率。而最近的资料显示,将舒张压进一步降低至80mm Hg以下,可以更好地保护糖尿病患者的靶器官,降低心血管事件的概率。来自两个大型的流行病研究的结果表明（UKPOS和HOT试验）,糖尿病伴高血压患者血压若＜130/80mm Hg,能显著减少心血管事件的发生[8-9]。如果糖尿病合并肾病，尤其临床中尿蛋白＞1.0g/L后，血压应控制在＜120/75mmHg，若能进一步降低血压则对肾脏的保护作用更强。美国国家高血压预防、检测、评价和治疗委员会第七次报告（JNC-7）所要求的降压目标为收缩压（SBP）＜140mm Hg和舒张压（DBP）＜90mm Hg，对在高血压合并糖尿病或肾病病人,则降压目标为SBP＜130mmHg和DBP＜80mmHg[10]。

3 糖尿病合并高血压的治疗

3.1 非药物治疗 非药物治疗是糖尿病合并高血压的基础治疗，包括合理膳食（如低盐、低脂饮食），肥胖者限制热卡摄入，减肥，进行中等强度的运动，体育锻炼（每周至少5次、每次0.5h以上），另外还要戒烟、限酒，保持心理平衡，减轻工作压力。

3.2 药物治疗

3.2.1 血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin conversing enzymeinh ibitor,ACEI）目前临床仍多坚持将ACEI作为糖尿病合并高血压治疗的首选药物[11]。它不仅能安全有效降低血压，还能较其它药物更好地减少尿蛋白，进而阻止和延缓终末期肾病的发生，同时可降低心血管事件发生率[12]；其对糖、脂代谢无不利影响，并可改善机体对胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。ACEI对正肾素型高血压或低肾素型高血压都有效，且无代谢副作用，甚至可降低高胰岛素血症。ACEI除能够有效降压外，ACEI对糖尿病慢性并发症还有防治作用。但在临床治疗中，易引起少数干咳副作用。代表药物有卡托普利，新型制剂有培哚普利（雅施达）、盐酸贝那普利（洛汀新）、福辛普利钠（蒙诺）等。

3.2.2 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（Angiotensin Ⅱrecep tor b locker,ARB）ARB是一种新型有效、耐受性良好的口服降压药。它可以特异性地阻断血管紧张素Ⅱ与AT-1受体的相互作用，进而松弛血管平滑肌，抑制血管收缩，减少血浆容量，减少儿茶酚胺及抗利尿激素的释放，抑制血管平滑肌及心肌细胞的增殖，故其主要通过降低外周血管紧张性而降低血压。一般情况下，ARB不增加心率。副反应少，不引起干咳，患者容易接受，对咳嗽敏感的患者可选用。最近研究指出：该药可以改善高血压患者的肾功能，减轻左室肥厚，抑制心室重构，对心力衰竭患者有心脏保护作用等。常用药物有氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦等。

3.2.3 钙拮抗剂（Calcium channel b locker,CCB）钙拮抗剂能选择性地作用于血管平滑肌及心肌细胞膜，阻止Ca2+内流，降低外周动脉阻力，使血压下降。因此，适用于各类糖尿病高血压，尤其是老年糖尿病合并大小血管硬化并发症者。但大剂量（主要指短效二氢吡啶类）可能有潜在的抑制胰岛素释放作用，对糖耐量异常及糖尿病患者应密切随访血糖。相关研究证明应用钙拮抗剂类药物的患者对心脏并没有潜在害处，反而对心肌梗塞有减少趋势，因此是一类理想的降压药物。其主要副作用有头痛、颜面潮红、踝部水肿。常用药物有硝苯地平，长效制剂有硝苯地平控释片（拜新同）、非洛地平片（波依定）、苯磺酸氨氯地平片（络活喜）等。

3.2.4 利尿剂 传统观念认为,利尿剂（噻嗪类、袢利尿剂）长期使用可以使血糖、血脂、血尿酸增高，血钾降低，并可引起男性性功能障碍等，但吲达帕胺具有利尿和钙拮抗的作用，对糖、脂代谢无不利影响，可以首选使用，小剂量利尿剂联合其他降压药疗效显著，而且价格便宜，不良反应少。

3.2.5 β-肾上腺素能受体阻滞剂（Beta ad renerg ic receptorblocker）β-受体阻滞剂为早期临床基础降压药之一，其降压疗效确切，亦可降低心血管危险因素，进而减少心血管事件发生率，并能延缓糖尿病肾病进程。如心得安、氨酰心安等，能有效减少糖尿病慢性合并症的危险性；但其有抑制内源性胰岛素分泌的作用，长期应用可降低胰岛素敏感性，增加肝糖原输出，引起血糖升高；同时其可抵抗糖原分解和糖原异生，阻碍儿茶酚胺刺激的肝糖原输出，使发生低血糖的患者难以恢复，且能掩盖低血糖时的临床征象。因此，除非同时合并心绞痛或心肌梗死，一般糖尿病高血压患者不宜首选β受体阻断剂[13]。非选择性β受体阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）可通过抑制胰岛素β1受体，使胰岛素分泌减少,使血糖升高，甚至发生高渗性昏迷。选择性β受体阻断剂（如美托洛尔、阿替洛尔）则无以上不利影响。在使用β受体阻断剂时应防止发生停药综合征，需要定期进行血脂、血糖监测[14]。

3.2.6 α1-肾上腺素能受体阻滞剂（A lph a ad renerg ic receptorb locker）α1-受体阻滞剂可选择性地阻滞血管平滑肌细胞膜上的α1-受体，舒张小动脉及静脉，降低外周血管阻力，从而有效降低血压。长期应用可改善脂代谢，降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，对糖代谢无影响。α1-受体阻滞剂还能减轻前列腺增生患者的排尿困难，故适用于伴有前列腺增生的糖尿病高血压患者。使用时应注意其首剂效应和容易引起直立性低血压的不良反应，对老年患者更应注意[15]。α1-受体阻滞剂能安全有效的降低血压，对目前公认的心血管疾病的危险因素，如血脂、血糖代谢均无不良影响，但临床使用率较低主要与下述因素有关：①降压效果略差，长期应用可出现耐药现象。②易发生首剂晕厥现象。③至今缺乏前瞻性大规模临床实验研究，证实其可降低心脑血管疾病的发生率和病死率。

3.2.7 药物的联合应用 高血压最佳治疗研究结果证实，联合用药对高血压控制非常重要。多种药物互补，既能增加降压效果，又能降低各药物的不良反应[16]。合理的配伍有ACEI+CCB、ACEI/ARB+利尿剂、CCB+β受体阻断剂、利尿剂+β受体阻断剂、α1受体阻断剂+β受体阻断剂[17-18]。目前已推出几种ACEI和CCB的固定复方制剂。这样不仅增加疗效，还增加患者的治疗依从性。但具有相似或重叠机制的药物（如ACEI与β-受体阻滞剂）一般不联用。研究表明，此类联合疗效并不优于单独应用其中任何一种药物。美国FDA已通过4种联合应用的制剂，其成分及含量如下[19]：①Lexxel（非洛地平）（2.5m g或5mg）+马来酸依那普利（5mg）；②Lotrel（氨氯地平）（2.5mg或5mg）+盐酸贝那普利（10mg或20mg）；③Tarka（盐酸维拉帕米）（缓释剂180mg或240mg）+群多普利（1.2mg或4m g）；④Teczem（马来酸地尔硫）（180m g）+马来酸依那普利（5mg）。Lotrel和Tarka具有几种不同的剂量组合，提高了应用灵活性。有研究表明，ACEI和非二氢吡啶类钙拮抗剂联合应用可能较其它组合更能降低尿蛋白,有加强肾脏保护功能，但对糖代谢无影响，故特别适用于糖尿病高血压患者。同时其在不同的剂量组合中可产生最大的降压效果，该联合对于降低清晨高血压效果最为明显，故成为清晨高血压患者的最佳选择，并且该药对老年高血压的治疗同样安全有效。因为它可以改善碳水化合物代谢参数并纠正高尿酸血症，不影响脂代谢，特别适用于2型糖尿病患者。本联合可替代那些含β-受体阻滞剂或利尿剂的联合制剂。ACEI与钙拮抗剂联用可减轻左室肥厚，增加冠心病与左心衰竭患者的左室射血分数,改善室壁运动指数，减少心绞痛发作次数。

4 降糖药物治疗

由于IR是2型糖尿病和高血压的共同发病基础，因此,改善IR对糖尿病合并高血压患者尤为重要。目前认为罗格列酮、二甲双胍、阿卡波糖均有改善IR的作用,故对2型糖尿病合并高血压患者肯定是有益的。

4.1 罗格列酮 为噻唑烷二酮类药物，目前被公认为是改善IR最好的药物，不但可以降血糖，而且可以通过改善IR纠正多种代谢紊乱，如高血压、微量白蛋白尿、血脂异常。但该药可致水、钠潴留，故伴有严重心力衰竭者禁用。

4.2 二甲双胍 主要是通过提高胰岛素的敏感性、抑制肝糖输出而达到降低高血糖的作用，还有降低胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸水平和轻微降血压，减轻体重等作用。但该药禁用于合并肝肾功能不全（血肌酐＞135umol/L）或严重心肺功能不全患者。

5 小结

目前JNC7已把糖尿病合并高血压列为ACEI、ARBs、CCB、利尿剂、β2受体阻滞剂等5类降压药物的强适应证。防治心脑血管病的发生要建立在血压良好控制的基础上。对于糖尿病合并高血压患者降压最重要的是要达标，即＜130/80mm Hg，但单用ACEI或ARBs类药物很难使血压达标，故必须联合小剂量的利尿剂和（或）长效CCB才能满意控制血压。总的来说，当糖尿病合并高血压患者血压＞130/80mm Hg时，就应该采取非药物治疗措施并严密观察血压。如血压＞140/90mm Hg，就应该尽早用药物治疗。如患者24h尿蛋白＞1g时，血压应降至125/75mm Hg以下，这时常需要联合三种或三种以上的降压药物，只有这样才能明显降低糖尿病合并高血压患者的各种并发症及病死率。

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