微波技术及其在药品开发及生产中的应用

刘健，张媛

（天津生物工程职业技术学院，天津 300462）

·开发与应用·

微波技术及其在药品开发及生产中的应用

刘健，张媛

（天津生物工程职业技术学院，天津 300462）

微波技术由于其高效、节能、环保等优点，已被广泛应用于新药开发及药品生产过程中。目前涉及药物合成、提取、干燥、灭菌等多个领域，显示出良好的应用前景。

微波技术；微波合成；微波提取；微波干燥；微波灭菌；应用

微波（Microwave）是频率在300 MH至300 GHz，波长在1 mm至1000mm范围内的超高频电磁波。1986年，Gedye等[1]将微波加热技术首次应用于有机合成，微波合成化学从此诞生。同年，Ganzler等[2]首次报导了将微波技术应用于天然产物提取，开辟了微波辅助提取的新领域。随着微波技术的不断发展，现已拓展到化学、医药、环保、材料等诸多领域。目前，微波合成、提取、干燥、灭菌等方法和工艺在药品研发和制药生产显示出良好的应用前景。本文针对微波技术的基本原理及其优势进行了介绍，并对其在药品研发及生产领域相关的研究和应用进展进行了探讨。

1 微波技术的原理及优势

1.1 微波技术的原理

随着微波技术在各领域广泛应用以及对于对微波作用的现象和机理的研究。微波技术的机理可归为热效应和非热效应两个方面。

具有偶极子的介质在自然状态下成无序排布，运动也无规律。当处于微波辐射下，由于微波辐射产生的交替变化的电场，介质内部偶极子则呈规则排布，其运动随电场方向改变而改变。当交替变化方向的电场以很高频率变化时，处于其中的偶极子会相互摩擦和振动，产生热量，介质因此而被加热，这种加热方式属于介电加热，即为微波辐射的热效应。

非热效应是指微波辐射下非温度变化引起的效应。微波辅助合成的非热效应可以使分子的运动加剧，分子的平均能量提高，降低了反应的活化能，从而改变了反应的动力学，促进反应进程，因而使反应迅速完成[3]。微波辅助提取的非热效应能使得溶质药材组织之间的作用力减弱，解吸作用增强，溶解度提高，从而提高浸出率[4]。

1.2 微波技术的优势

微波技术的优势：（1）加热迅速均匀。以光速传播的微波，其透入物质的速度与光的传播速度相近，微波能转变为物质热能瞬时完成，可使物料内外同时加热，无温度梯度；（2）高效节能环保。微波功率处于全封闭状态，以光速渗入物体的内部，瞬时转变为热能；电磁能直接与物料耦合，不需要加热空气，加热室是金属制成的密闭空腔，它们反射电磁波，使之不向外泄漏，而只能被物料吸收，所以微波加热过程中几乎没有热散失。整个过程没有有害气体的排放和粉尘污染[5]；（3）便于操控，易于工业化。微波是交变高频电磁波，其作用随电流的存在而产生，瞬间即生、瞬间即逝，而且其功率密度可调、可控，因此温度、时间、功率、流量等均可编程控制；（4）生产周期短，经济效益高。由于耗能低且加热迅速，操作简单，应用于生产可大幅降低生产成本，因而提高企业收益。

2 微波在药品开发及生产中的应用

2.1 微波化学药物合成

合成化学应用微波技术往往引起的反应速率和产量大幅增加，这也引起了许多研究者对在微波辐射下各种合成反应的兴趣，并将这些反应用于药物及其中间体的合成中。利用微波辅助合成方法，将6-氯代嘌呤核苷与亚磷酸三酯通过SNAr-Arbuzov反应，得到一些新颖的C6-膦酰化嘌呤核苷类化合物，并与常规加热方法比较。以2,6-二氯-9-（β-D-三乙酰氧基呋喃核糖基）嘌呤核苷与亚磷酸三乙酯反应为例[6]，常规加热条件下，温度120℃，反应20h，收率大约8．5%。而在微波辐射下，相同温度，无催化剂，反应仅10min，收率高达96%。温新民等[7]以安息香为起始原料,采用微波辐射下的一锅工艺快速合成非甾体类抗炎药奥沙普秦，与常规方法相比反应时间由5h缩短为10min，,收率由常规方法的63%提高到72%。

将微波技术引入到组合化学领域并应用于新药研究，大大缩短了新药筛选中化合物库的建立过程。微波组合化学方法建立活性化合物库，并从中筛选先导化合物，已成为新药筛选的重要方法。

微波辐射下，利用水溶液中的一步Sonogashira反应，将不同的乙炔集团连接在三唑碱基上，得到了无环的三氮唑核苷化合物库。并从中筛选出抑制丙型肝炎病毒亚基因组复制化合物[8]。

4-氨基喹啉类化合物作为抗疟疾药物从上世纪40年代初一直沿用至今。传统芳香亲核取代合成方法，常利用一些昂贵而有害的试剂，并且后期纯化处理也很复杂。Sergio Melato等[9]采用微波辅助合成法将4,7-二氯喹啉与不同的胺类化合物反应，得到了4-氨基氯喹类化合物库。合成这些化合物所需反应时间仅12～22min，收率在80%～95%，且无副产物。其中的一些化合物对氯喹敏感性和氯喹抗药性的疟原虫都有很好的活性。

微波辐射无催化剂条件下，环氧化合物与各种胺类反应，快速得到了一系列β-氨基醇类化合物。利用具有氯喹抗药性和对氯喹敏感性的两种恶性疟原虫，对该库中的化合物进行筛选。结果表明，在微摩尔级用量下大多数化合物就表现出良好了抗疟疾活性[10]。

五加前胡素，这种二苯并环辛二烯木脂素内酯具有强大的抗白血病和微管蛋白聚合抑制活性。Mont等[11]通过微波辐射下的Suzuki-Miyaura反应、A3-coupling反应和分子内Huisgen 1,3-偶极环加成反应，高速合成了高产率(-)-五加前胡素的氮杂类似物。

条件致病菌绿脓杆菌产生的细菌群体感应信号分子3-氧代十二烷基-L-丝氨酸内酯具有抗癌活性。为了找到具有选择性地抑制癌细胞生长的酰基高丝氨酸内酯，Oliver等[12]采用微波合成法构建了苯酰基高丝氨酸内酯类似物化合物库。从中筛选出的3-氧代-12-苯基十二烷酰基-L-高丝氨酸内酯，其抗癌效果最好，有成为新的抗癌药物可能。

2.2 微波辅助中药提取

中药中的汤剂、酊剂、浸膏剂等传统浸出制剂一直沿用至今，随着中药现代化不断深入，近三十年来片剂、胶囊、滴丸、微丸等剂型也大量应用于中药中。中药提取作为制备这些传统剂型和新剂型前提，已经成为中药现代化的一个关键问题。传统的提取工艺普遍存在提取时间长、能耗高的缺点，作为新型的提取工艺的超临界流体萃取、高速逆流液相色谱等技术，其适用面又有一定局限，且设备投资较大，工业化生产成本较高，建立大规模提取生产线有工程难度[13]。因此微波辅助提取作为一种高效、节能、省时、无污染、成本相对不高、较易实现工业化提取工艺备受中药研究、开发、生产者的关注，近年来也成为中药提取工艺开发的热点。

范文成等[14]考查了微波提取赤芍中芍药苷时溶剂浓度、加热时间、微波处理温度及其3种条件相互作用对提取结果的影响，选出最佳微波提取条件，并与药典规定方法提取结果做了比较。研究表明，微波提取法不仅时问短，在80℃提取仅需60s，而且提取液杂质少，纯度高，提取率比药典法高10%。

扶芳藤属卫矛科卫矛属，全株可入药，无毒副作用，有行气活血、舒筋散瘀、安胎止血等功效。赖红芳等[15]研究微波法提取扶芳藤多糖的最佳工艺。考察了固液比、微波功率、提取时间、提取次数4个因素的影响。最佳工艺为：微波强度为30 w，提取次数为4次，提取时间14 min，固液质量比为1：50。此时所得扶芳藤多糖的提取率为10.56%。

金莲花是毛茛科植物金莲花的干燥花或花蕾，颜色为金黄色或棕色，具有很高的医用价值。赵二劳等[16]报道了利用微波提取金莲花中黄色素最佳工艺，他们采用单因素试验结合正交试验的方法，金莲花黄色素的微波辅助提取最优工艺是以无水乙醇为提取剂，料液比(g：mL)1：40，微波功率600W，温度60℃，提取时间3min。在此工艺下，金莲花黄色素提取量为144.7 mg/g，提取率为14.47%。此微波提取工艺与乙醇浸提工艺相比不但提取时间大大缩短，而且金莲花黄色素的提出率也有所增加。提取时间缩短19倍，金莲花黄色素的提取率增加了16.8%。

芦荟为百合科，芦荟属多年生常绿草本植物，其中有效成分具有降糖、抗炎、抗病毒、抗辐射、抗肿瘤、增强免疫力等作用。闫蕊等[17]运用微波法对芦荟中黄酮类化合物进行提取确定最佳工艺条件，并与乙醇回流提取、超声提取两个工艺进行了比较。微波法提取芦荟中黄酮类化合物的最佳提取条件为：以体积分数为80%的乙醇为提取剂，在微波功率560W，料液比(g/mL)为1：5.0的条件下提取30s，提取次数为2次。微波工艺与乙醇回流工艺相比，提取时间由4h减少到30s，提取黄酮类化合物的量增加了1.6倍。与超声波辅助提取工艺相比，提取时间由30 min缩短至30s，提取黄酮类化合物的量增加了0.15倍。可见，微波提取无论从提取时间和提取量均优于超声波提取和乙醇回流提取。

我国科研人员应用微波辅助提取对不同形态结构中药及含不同极性成分中药的提取规律进行了深入探索。研究表明[18]，微波辅助提取对不同形态结构中药的提取有选择性,对含不同极性成分中药的提取选择性不显著。以大黄、决明子中不同极性的蒽醌类成分及金银花中绿原酸、黄芩中黄芩苷为指标成分,以HPLC法测定，采用正交试验设计法。结果表明，微波提取对大黄中不同极性蒽醌成分的提取选择性并不明显,而同一温度条件下,根茎类中药大黄中大黄素、大黄酚、大黄素甲醚的提取率明显高于种子类中药决明子中相同成分的提取率。

2.3 微波干燥

微波干燥与传导、对流干燥相比，由于其加热均匀，升温迅速，干燥速率快、干燥时间短、能量利用率高、连续可控等特点，近年来广泛应用于制药生产中。

随着微波干燥技术不断发展，中药炮制工艺中应用微波技术取得了很大进展。张薇等[19]用不同能量的微波辐射不同厚度的片状淮山样品在干燥过程。淮山药片同一厚度在不同微波功率辐射下，经历了加速干燥、恒速干燥、降速干燥三个阶段，厚度改变时也表现出相似的特征。在相同的微波功率辐射下，随着切片厚度的减小，片状淮山失水速率显著增加。桔梗为桔梗科植物桔梗的干燥根，作为祛痰镇咳传统中药被广泛应用。李娴等[20]建立了微波干燥桔梗的最佳工艺，并以桔梗的出干率、总皂苷与水溶性浸出物的含量指标，与晒干、烘干、阴干等传统工艺做了比较。结果表明，微波干燥桔梗的最佳工艺条件为：桔梗采集后，洗净，以微波干燥3min。与其它工艺相比，微波干燥其出干率、桔梗总皂苷、水浸出物含量最高。张晓辛等[21]采用用微波—气流组合干燥工艺干燥菊花，前期用微波加热起到纯化酶的作用，后期热风干燥，温度、湿度调节。试验结果表明采用微波—气流组合干燥工艺，完全可满足菊花的色、味、形的干燥要求，时间也缩短到4h内，生产效益大大提高。

微波干燥在中药丸剂生产中也有广泛应用。卢鹏伟等[22]以干燥药丸的水分、溶散时限、微生物限度为指标，考察微波干燥六味地黄丸浓缩丸微波干燥工艺的干燥、灭菌效果的稳定性。微波干燥工艺的灭菌效果非常理想，药丸的水分和溶散时限均符合质量标准，但是水分和溶散时限指标却存在差异。施明恒等[23]利用微波加热和气流对流加热综合的微波对流干燥方法对中药丸剂进行干燥，并考察了微波功率、物料尺寸、堆积程度、气流温度和气流速度对微波对流干燥的干燥速率的影响。实验结果表明，微波对流综合干燥技术的干燥速率比常规对流干燥得多，在中药丸剂生产中值得推广。

2.4 微波灭菌

微波灭菌是利用其内外一致加热的热效应以及非热效应共同作用下可在较低温度下杀灭微生物，对药物稳定性影响较小，设备简单，操作方便，节约能源。因此，越来越受到制药企业和药品研发部门重视。

研究表明[24]，将含菌量高达350万个大盐水混悬液密封于1～2 m L的安瓶中，在3～5kW、2450MHz的微波作用15s以上，安瓶温度接近110℃，细菌全部杀灭。用微波对大黄附子口服液进行灭菌，并与高压灭菌和煮沸灭菌相比较。结果表明：微波灭菌除了在细菌总数上略逊于高压灭菌外，在有效成分保留、药效学方面均优于或相当于煮沸灭菌和高压灭菌，且省时省力，证明将微波灭菌运用于口服液的灭菌是切实可行的[25]。马俊峰等[26]通过SWM-20—1型隧道式微波干燥灭菌机，对丸剂中的水丸、水蜜丸和浓缩丸3种不同类型和五子衍宗丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）、安神补心丸（浓缩水丸）、痔瘘舒丸（水蜜丸）这4种产品进行中试试验，试验证明，微波使药丸内部产热，加热均匀，对丸药有膨化作用，干燥速度快，微波灭菌后的成品与生药原粉相比较，细菌总数下降1～2个数量级，微波作用时间长，灭菌效果更好。但是在丸剂生产的应用中应注意，对于含动物油脂类成分较多的丸剂品种，微波会使其溶散时限延长。孙震等[27]研究了不同温度条件下微波杀菌动力学D值，并对pH和盐浓度对微波杀菌效果的影响作了探讨。相同温度下，微波功率越大，细菌的致死率越高；相同功率下设定微波温度越高，其D值越小。当pH低于最适生长温度时，细菌对微波的敏感性增加，致死率提高；金黄色葡萄球菌（6 0℃）在20 g/L的NaC1溶液中的致死率最大，而大肠杆菌(5 5℃)致死率随NaC1浓度增加而降低。微波处理后的金黄色葡萄球菌，经Flou3/ AM作用，其荧光值随温度的升高而增加，说明微波致金黄色葡萄球菌死亡的原因主要是改变了细胞膜的通透性。

3 展望

目前，具有可控与PLC系统的连续式的微波提取、微波干燥灭菌生产设备国内已经出现，安全性能也大为提高。成熟的具有强大的过程控制能力的智能化微波反应仪器，已广泛应用于新药研发，但微波辅助化学合成生产设备报道较少。随着微波设备的不断开发和微波技术的不断成熟，凭借微波技术在生产效率、节能、环保等方面的独特优势，微波技术必将在药品研发和生产中发挥更大的潜力，并且在这个领域具有更广阔的应用前景。

［1］ Gedye R，Smith F，Westaway K，et al．Tetrahedron Lett[J]．1986，27 (3):279．

［2］ Ganzler k，Salgo A，Valko K．Microwave extraction-A novel sample preparation method for chromatography[J]．Journal of Chromatography．1986，371：299-306．

［3］ 孟志霞．微波辅助的螺嘧啶四酮的合成研究[D]．南京工业大学，2003年．

［4］ 张恒春．微波提取药用植物的实验和传质机理研究[D]．天津大学，2007年．

［5］ 崔政伟．微波真空干燥的数学模拟及其在食品加工中的应用[D]．江南大学，2004年．

［6］ Gui-Rong Qu，Ran Xia，et al．Synthesis of Novel C6-Phosphonated Purine Nucleosides under Microwave Irradiation by SNAr Arbuzov Reaction[J]．J．Org．Chem．2008，73，2416-2419．

［7］ 温新民，张波，王惠云．微波法合成奥沙普秦[J]．济宁医学院学报，2006，29(1)：10-11．

［8］ R Zhu，M Wang，et al．Arylethynyltriazole acyclonucleosides inhibit hepatitis C virus replication[J]．Bioorg．Med．Chem．Lett．2008，18：3321-3327．

［9］ Sergio Melato，Paolo Coghi，Nicoletta Basilico，et al．Novel 4-Aminoquinolines through Microwave-Assisted SNAr Reactions:a Practical Route to Antimalarial Agents[J]．Eur．J．Org．Chem．2007，6118-6123．

［10］A Robin，F Brown，et al．Microwave-Assisted Ring Opening of Epoxides：A General Route to the Synthesis of 1-Aminopropan-2-ols with Anti Malaria Parasite Activities [J]．J．Med．Chem．2007，50，4243-4249．

［11］N Mont，V Mehta，et al．Diversity Oriented Microwave-Assisted Synthesis of(-)-Steganacin Aza-Analogues [J]．J．Org．Chem．2008，73(19)：7509-7316．

［12］Colin M．Oliver，Amy L．Schaefer，et al．Microwave Synthesis and Evaluation ofPhenacylhomoserine Lactones as Anticancer Compounds that Minimally Activate Quorum Sensing Pathways in Pseudomonas aeruginosa[J]．J．Med．Chem．2009，52，1569-1575．

［13］马长雨，杨悦武，郭治昕，等．微波萃取在中药提取和分析中的应用[J]．中草药2004,35(11)：附7-附9．

［14］范文成，叶晓红，李向军．微波提取赤芍中芍药苷的实验研究[J]．中成药，2008，30(1)：137-138．

［15］赖红芳，吴志鸿．微波提取扶芳藤多糖的工艺研究[J]．中药材，2009，32(2)：297-289．

［16］赵二劳，陈婕，范建凤，等．微波辅助提取金莲花黄色素的工艺研究[J]．江西师范大学学报(自然科学版)，2008，32(1)：120-124．

［17］闫蕊，尚庆坤，戴欣．微波法提取芦荟中黄酮类化合物[J]．东北师大学报(自然科学版)，2008，40(1)：85-89．

［18］沈岚，冯年平，韩朝阳，等．微波萃取对不同形态结构中药及含不同极性成分中药的选择性研究[J]．中草药，2002，33(7)：605-606．

［19］张薇，王泽槐，许静芬．淮山药微波干燥过程温度水分的特征变化研究[J]．中药材，2005，28(9)：760-746．

［20］李娴，金传山．正交设计考察不同干燥方法对桔梗质量的影响[J]．现代中药研究与实践，2006，20(3)：45-46．

［21］张晓辛，肖宏儒，曹曙明，等．利用微波—气流组合干燥技术干燥菊花的试验研究[J]．农业工程学报，2000，16(4)：1291-131．

［22］卢鹏伟，杨晨华，单雯，等．六味地黄丸(浓缩丸)微波干燥工艺的验证[J]．河南大学学报(医学版)，2005，24(2)：31-33．

［23］施明恒，余莉，刘稚琴．中药丸微波对流干燥的实验研究[J]．南京林业大学学报，1997，21（增刊）：147-149．

［24］裴晋平．微波灭菌在药品生产中的应用[J]．陕西科技，2008，3．

［25］余涛，高景莘，冯淑明，等．微波在大黄附子口服液制备中的应用[J]．中成药，2004,26(10)：附34-附36．

［26］马俊峰，王随国．丸剂生产中应用微波干燥灭菌机的探讨[J]．中成药，2005，27(10)：1125-1127．

［27］孙震，徐世梅，杭峰，等．微波杀菌动力学及其影响因素的研究[J]．食品科学，2007，28(11)：126-130．

Microwave technology and its application in drug development and production

LIU Jian，ZHANG Yuan
(Tianjin Institute of Biological Engineering，Tianjin 300462)

Because of its high efficiency,energy saving,environmental protection,etc.,Microwave technology has been widely used in drug development and pharmaceutical manufacturing process.It is currently involved in drug synthesis,extraction,drying,sterilization and other fields,showing a good application prospects.

microwave technology;microwave synthesis;microwave extraction;microwave drying;microwave sterilization;application

book=2010,ebook=112

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.03.012

O456

A

1008-1267（2010）03-030-05

2009-12-14

刘健（1982-），男，助教，本科，研究方向为制药工程。