听神经瘤的基础和临床研究进展*

吴皓 张治华

1 上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉头颈外科(上海 200092)

听神经瘤是源于前庭神经鞘膜的良性肿瘤[1]，为桥小脑角最常见肿瘤(占80%)，占颅内肿瘤的6%[2]，其生长速度虽然缓慢，但由于其位置特殊，一旦增大，易于压迫脑干和小脑，对患者的生命威胁极大。随着CT、MRI等诊断技术的应用，“听神经瘤是一种罕见肿瘤”的观念也随之改变，目前所知其年发病率为1.4/10万，甚至有人认为疑病率可达7/1万[3]，而一个人一生中患听神经瘤的概率是1/1 000(4]。

影像学等诊断技术的迅速发展及其带来的高效和早期诊断，警醒耳神经外科医师重视听神经瘤的诊疗，进而使治疗手段多元化，出现了显微外科手术、影像学随访观察、放疗等，各种治疗方法分别适用于不同程度、阶段的肿瘤和医患要求，它们之间的序贯应用和选择形成听神经瘤的治疗策略。研究发现，听神经瘤的自然病程有其特殊性，其生长曲线呈S型而非线性，部分肿瘤在一段时间内呈现静止甚至缩小(6%～8%)[5]，所以部分患者可“观察与等待”，而不必急于手术。根据观察，目前将听神经瘤生长方式归为5种：进行性增大、稳定增大、顿挫生长、静止及缩小[6]。鉴于增大为听神经瘤的主要生长方式，静止和缩小者仅占小部分，故积极的外科手术干预仍是听神经瘤的首选治疗方案。

尽管听神经瘤致死率小于0.1%，但根据目前报道的多种治疗策略结果，仍有相当多的患者治疗前、后出现面、听神经功能丧失，甚至复发、恶变。因此，阐明听神经瘤发病机制和生物学行为，从细胞和基因水平调节，提出相应靶向治疗，扩展诊疗新疆界，是听神经瘤基础研究的目标。

1 听神经瘤的基础研究

1.1 听神经瘤的基因学基础 分子生物学和分子遗传学证明，任何肿瘤发生从本质上都是一种基因病，是体内原癌基因和抑癌基因调控失衡所致。听神经瘤在体内的抑癌基因研究集中于神经纤维瘤病2型基因(neurofibromatosis 2，NF2)。该基因及其蛋白于1993年首次发现，是与细胞结构蛋白有关的人类抑癌基因，定位于染色体22q12，其缺失主要导致遗传性疾病神经纤维瘤病Ⅱ型的发生，其主要表现型为双侧听神经瘤和散发性听神经瘤[7]。NF2基因突变率估计为6.5×10-6。迄今已发现200余种NF2突变，其基因变化大多是小片段缺失和插入引起的框架漂移、无义突变和拼接位点突变[8]。这些突变可能提前终止密码子，产生截短蛋白。有研究[9]将NF2基因突变的形式归结为：约65%的突变是无义突变和框架漂移，约10%为错义突变，25%为拼接突变，而NF2病因可能是22号染色体重排。

1.2 NF2基因表达产物merlin的结构和修饰 NF2基因的表达产物称为merlin蛋白，是一种类似于ERM家族(moesin, ezrin, radixin family)的膜蛋白。野生型merlin蛋白主要分布在胞膜下及核周胞浆中[10]。Merlin由595个氨基酸残基构成，脱磷酸时活化，抑制细胞增殖，磷酸化时失活，从而调控细胞增殖[7]。尽管Merlin有多个磷酸化位点，但目前所知仅518位的丝氨酸磷酸化时merlin才会失活，失去抑制细胞生长功能，从而成瘤。

Merlin蛋白表达于神经元和神经胶质中，把肌动蛋白细胞骨架固定于特定的细胞膜蛋白并参与细胞信号传导，从而发挥肿瘤抑制作用。其氨基端保守序列FERM区直接与细胞质膜结合，可与包括CD44在内的细胞表面糖蛋白及细胞间黏附分子等相互作用[11]，其氨基端的残基通过与丝状肌动蛋白结合蛋白βII-血影蛋白和胞衬蛋白的相互作用而间接地和肌动蛋白细胞骨架相结合[12]。Merlin蛋白的氨基端和羧基端还可与多种细胞蛋白相互作用[如：丝状肌动蛋白、Wiskott-Aldrich综合征蛋白(N-WASP)、细胞外信号调节激酶(ERK), erbin，细胞周期蛋白D1，Rac等]，以调节其自身与某些重要因子或调节分子的结合能力，进而通过调节细胞骨架结构及改变细胞信号转导等方式调节细胞的生长速度和运动能力，从而发挥肿瘤抑制功能。

从功能方面来说，merlin蛋白连接细胞骨架和特定的细胞膜蛋白，从而影响肌动蛋白重组活性，其具有休眠和活化两种状态，只有活化状态时merlin蛋白才能实现其肿瘤抑制功能[13]。merlin蛋白的休眠和活化状态在一定的条件下可以相互转变，并且merlin的两种亚型具有不同的状态。另外，merlin还能通过三级结构的改变来调节自身的功能[14]。

1.3 Merlin的抑癌作用 大量研究表明merlin的失活会导致成瘤和细胞增生活跃，相反，merlin的过度表达会抑制细胞增生。但是对于merlin蛋白是如何受到各种内外因素的影响并发挥其肿瘤抑制作用的机制尚无定论。目前的研究认为merlin蛋白通过与各种细胞蛋白和重要因子进行相互作用，从而起到调节生长和抑制肿瘤形成的作用。

野生型Merlin的负性调节作用与肿瘤生成机制中Ras通路促细胞生长作用相拮抗，在体内平衡细胞生长活性。对于merlin与Ras通路的关系，目前的研究已较为透彻，其功能通过磷酸化来调节。研究发现，merlin结构上518丝氨酸(serine 518，S518)磷酸化会影响merlin的活性[15]。S518磷酸化merlin能使merlin与CD44结合而失活，细胞外生长因子通过磷酸化merlin和CD44复合物将生长信号传递至细胞核内[11]，S518磷酸化使merlin由抑制细胞生长状态转为允许细胞生长状态[16]。

Merlin的抑癌功能是通过调节细胞外信号来发挥作用的。Ras-->Raf -->MEK1/2-->细胞外信号调节激酶(ERK)-->丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可以偶联丝裂信号促使细胞增殖[17]，研究发现merlin可以钝化ERK的活性，并且和MLK3( MAP3K混合谱系酶3)在原位相互作用，打破此通路之间的相互作用。

1.4 Merlin在细胞周期调节中的作用 Merlin失活在听神经瘤发生中起着关键作用已被证实，但是merlin是否影响听神经瘤的发展目前尚存争议，多数学者认为merlin在听神经瘤的发展过程中也有影响，表现为merlin抑瘤作用与细胞分裂周期有关[17]。当细胞处于G2/M期时，merlin蓄积于细胞核周围；G1期早期蓄积于核内；细胞分裂时位于有丝分裂纺锤体和收缩环处。在NF2细胞中野生型merlin的表达可以明显降低细胞增殖，并使被转导的雪旺细胞停留于G0/G1期，同时促进细胞调亡[18]。Merlin蛋白的这一功能是通过调节细胞周期蛋白D1的表达来实现的：一方面，merlin可以通过阻止PAK诱导的细胞周期蛋白D1的表达发挥抑制增殖作用[19]，另一方面，merlin还可以通过阻止Ras介导的Rb磷酸化，从而抑制细胞周期蛋白D1的表达[20]。

NF2基因及其表达产物Merlin在细胞生长方面起到抑制生长的作用已经明确，NF2基因突变会导致听神经瘤的生成，但仍有很多关键步骤尚未明了，如：生殖细胞NF2突变为何在病理上仅累及雪旺细胞而不涉及其他细胞突变，已知200多种的NF2基因突变中哪些突变是病因性突变，这些将是我们进一步研究的方向。

2 听神经瘤的临床研究进展

2.1 听神经瘤的治疗策略 听神经瘤治疗目标，即在有效控制肿瘤的前提下，尽量减少因肿瘤增大或相关治疗引起的相关神经症状，保留面、听、前庭神经功能。根据肿瘤直径、患者年龄、症状、意愿，其治疗策略可采取影像学随访、显微手术切除、放疗，治疗策略倾向于个体化。有学者分析[21]近10年来听神经瘤治疗策略上的变化，认为影像学随访和放疗比率均略有提高，分别从10.5%升高至28.0%，从0%升高至4.0%，而显微手术切除比率尽管略有下降，但仍为主要治疗方法，占68.0%。

从治疗效果来看，各种治疗策略均有其优缺点。

影像学随访适用于肿瘤微小、生长速度缓慢、患者无症状或症状轻微、患者年龄过大或全身情况差、不愿手术、肿瘤累及唯一听力耳。但其可能因肿瘤生长速度加快造成听力丧失、面瘫、眩晕、脑干压迫、脑水肿[22]等不良并发症，而随着肿瘤的增大以及患者症状的加重，使显微手术或放疗常不可避免。

显微手术切除是治疗听神经瘤比较彻底的方法，随着手术技术的发展，其手术死亡率<0.1%，尽管术后并发症包括脑脊液漏、颅内感染、面瘫、脑水肿、听力丧失等，但其发生率随术者和治疗组经验积累、手术径路选择和术中神经监护等应用而下降[23]。另外，随着术中内窥镜技术、导航技术的引入以及对各种不同手术径路的熟悉了解，显微手术切除肿瘤正在向更为广阔的方向发展。

立体定向放疗一般用于直径30 mm以下的听神经瘤(也有学者应用于直径55 mm的听神经瘤)，这主要是考虑到放疗后引起的水肿可能会持续至放疗后1年，这期间肿瘤增大可能造成脑干压迫。虽然有不少报道指出放疗后患者面听神经功能优于显微手术切除患者，但放疗后仍有相当比例的患者出现肿瘤继续增大、面神经受照射变性甚至肿瘤恶变，使之后的显微手术切除和神经功能保留变得更加困难[24]，影响患者术后生活质量。

2.2 听神经瘤患者术后面神经功能 听神经瘤手术经过近百年的发展，随着手术技术和器械的不断更新，已从原来粗暴简单的肿瘤摘除伴高风险、高死亡率、高致残率，向现代显微手术的低风险、低死亡率、低并发症并最大限度保留神经功能发展。目前报道[25～29]，术后面神经功能良好(HB I-II级)率一般在60%～90%，而术后面神经功能不良率(HB V-VI级)为1.6%～2.6%，这与患者年龄、肿瘤直径、瘤体是否囊性变、与周围组织粘连程度、肿瘤组织学类型、既往是否有相关治疗(包括放疗史)、术中面神经监护的应用、所选手术径路、术者经验、面神经与肿瘤空间位置关系、术后面神经水肿、潜伏的疱疹病毒(单纯疱疹病毒或带状疱疹病毒)感染[30]、术后康复技术等有关。

研究发现，术后48小时内出现的面瘫，其恢复时间相对更短，而直径小于15 mm的小肿瘤，术后面神经功能良好率可达81%～90%，相反，大于30mm的大肿瘤术后面神经功能受累较小肿瘤高6倍[31]。虽然术后面神经功能的保留受到诸多因素的影响，但却是建立在术中面神经解剖完整的基础上，如果术中面神经离断，无论用何种方法行面神经移植、桥接，术后面神经功能均很难达到HB III级，对患者术后生活造成严重影响。

2.3 听神经瘤患者术后听力保留和康复

术前评估对患者的治疗方法选择尤为重要，术前听力情况、ABR V波潜伏期绝对值和相对值是否延长[37]、肿瘤大小(是否<15 mm)[38]、肿瘤与蜗神经粘连长度和程度[39]、肿瘤侵入内听道的范围(是否累及内听道底)等因素均为术后听力保留的影响因素，另外，术中因手术操作累及三叉神经造成三叉-心脏反射引起低血压，对于术后听力保留也有负面影响[40]。颅中窝径路更适用于侵入桥小脑角直径<5 mm的听神经瘤[41]，如直径>10 mm，则术后听力保留率较差[42]。听力保留受肿瘤大小和术者经验影响较大，在某些巨大肿瘤也有可能实现肿瘤全切和听神经功能保留二者兼得。有些患者即使在术后短期内听力保留效果较好，但在长期随访中出现迟发性听力下降，可能与术中损伤内淋巴囊有关[43]。

无论是单侧抑或是双侧听力丧失均严重影响患者生活质量，而正是考虑到术后听力丧失的可能，很多患者宁愿选择随访观察和定向放疗，也不愿意接受显微手术治疗，结果人为造成只有大肿瘤才采用显微手术切除的误区，间接形成术后并发症增多、神经功能不保的结果。

以往更着重于对双侧听神经瘤(神经纤维瘤病II型)的患者行人工耳蜗植入或听觉脑干植入，在一定程度上恢复患者单侧听力。但随着技术发展，近年来不少研究开始尝试使用骨锚式助听器(bone-anchored hearing aid, BAHA)康复听神经瘤术后所致的单侧耳聋[44]，改善患者在嘈杂环境中的听力水平和声音定位能力。虽然BAHA刚进入中国市场，但在国外使用已较广泛，主要用于治疗单侧耳聋。不少国外听神经瘤治疗中心建议患者一期行BAHA植入，原因在于听神经瘤患者经过大手术后，心理上很难在短期内接受另一次手术，哪怕是一次很小的手术。矛盾的是，半数以上患者认为耳聋影响他们的生活质量，特别是在嘈杂环境中，但其中仅不足20%的患者觉得这是个大问题。所以，前者通常会选择传统助听器，但结果通常较差。而接受BAHA后，60%～70%的患者在嘈杂环境中听力提高明显，言语识别率可提高15%。

听神经瘤患者人工耳蜗植入早在1992年就有报道，尽管在术中保留了听神经和耳蜗，但术后结果仍参差不齐，原因可能是手术或放疗过程中蜗神经或其血管受损所致，而植入后几乎所有患者均有一定程度的听力改善，表明即使是有限的电刺激，也能使耳聋患者受益。

如为双侧听神经瘤患者，其治疗应首先选择听力更差的一侧[45]。在切除或放疗一侧肿瘤后，如果听力得以保留，则对侧肿瘤的治疗选择范围更大：可随访观察对侧肿瘤的生长速度、听力变化，若肿瘤增大或听力下降，再考虑手术；或者直接切除对侧肿瘤，因为小肿瘤切除时听力保留率更大。但如果第一侧听力未能保留，则对侧的治疗策略选择非常困难。因此，如可通过人工耳蜗提高第一侧听神经瘤切除或放疗后的听力，则对侧治疗变得相对容易。患者可在随访观察对侧肿瘤的同时，通过人工耳蜗提高、保留听力，即使对侧肿瘤增大需要手术也不影响已有听力。研究认为听神经瘤术后人工耳蜗植入有效率可达75%，虽然植入初期有些患者由于对侧听力尚可，对人工耳蜗声音有一定排斥，但随着病情的发展，对侧听力逐渐下降，患者会逐渐接受并依赖于人工耳蜗。

当然，对于蜗神经受损或耳蜗受损的双侧听神经瘤患者，目前可能的听力康复仅为听觉脑干植入(auditory brainstem implants, ABI)，全球范围内已有超过500例ABI植入[46]，其听力提高效果令人满意。研究认为[47]，ABI可增强听神经瘤患者术后的交流能力，相较于人工耳蜗植入，ABI更适用于大听神经瘤切除术中无法完整保留蜗神经者。植入患者术后大多可在结合唇读情况下获得听觉改善，少数甚至不依赖唇读即可进行交流。也有研究发现[48]，如听神经瘤位于唯一听力耳，而对侧为先天性耳聋，如必须手术，则应考虑在肿瘤切除同期行ABI，对侧再行人工耳蜗植入作为补充，因为此类患者如单纯对侧行人工耳蜗植入，术后并无明显听力改善。

2.4 听神经病术中面神经监护技术 面神经监护仪出现于1979年[49]，经过30年的临床应用，已成为侧颅底手术中寻找、追踪面神经不可缺少的监护手段。研究证明[50,51]，面神经监护仪不仅可保护面神经，还可通过术中监测值预示术后面神经功能[52]。

术中面神经监护一般监测4个导联，即眼轮轧肌、口轮轧肌、额肌和颈阔肌导联。其中，颏部肌群(包括降下唇肌、降口角肌、颏肌)反映大部分面神经的活动，作为面部肌群中最大群者，其运动时可记录到最显著反应振幅。了解听神经瘤术后神经阻断情况需要联合使用3项观察指标：①在某一导联引起100 μV反应振幅的阈刺激；②2 mA超大刺激量获得最大振幅；③超大刺激量引起的面神经近心/远心端反应振幅比值。这是因为，单纯阈刺激所得振幅并非面神经所有神经纤维动作电位，并不能反映面神经总体功能，加用2 mA超量刺激可引起面神经大部分纤维反应，对于评价面神经功能意义更大。通过此3项观察指标，可预测术后是否会立即出现面瘫。研究表明，单纯阈刺激<0.04 mA能够在某一导联上引出100 μV反应振幅，或单纯使用2 mA刺激值在颏部肌群引起超过800 μV反应振幅，或单纯超大刺激量引起的面神经近心/远心端反应振幅比值>0.6，其预测特异性均较低，但联合此3项观察指标，则对术后面神经传导障碍预测作用较强。

2.5 超声刀在听神经瘤手术中的应用 超声刀于上世纪末开始应用于听神经瘤手术，主要用于大听神经瘤术中保护面神经功能[53]，其在切除肿瘤时不产生烟雾，使创面立即止血，可保持术野清洁，避免切除肿瘤过程中血块堵塞吸引器的可能。同时由于其产热低(<80℃)和超声振动，不会使组织粘附于刀头。这些优点使得超声刀切除肿瘤更简单和快捷。术中定位面神经后，可用超声刀在完整保留肿瘤囊壁的情况下分块切除肿瘤，之后，再用双极电凝将肿瘤包膜切除。研究发现，术中使用超声刀在保护面神经和听神经方面均优于双极电凝者[54]。因为大肿瘤常因体积巨大，造成对面神经的过度牵拉和压迫，使面神经变细变薄，通常术后面神经功能正常率仅45%～90%，术中使用超声刀分块切除肿瘤，术后面神经功能正常者可高达84%。

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2.6 内镜辅助下的听神经瘤手术 听神经瘤手术往往存在某些操作盲区，如乙状窦后径路中的内耳道底、颅中窝径路中的后组颅神经、迷路径路中的三叉神经进入三叉神经切迹处等，另外，在巨大肿瘤包绕颅神经时，神经暴露保护也有一定难度。所以，显微镜操作有时需要辅以内窥镜技术，借其越过浅层的阻挡结构，以侧视角进入桥小脑角深部，观察盲区。

目前内窥镜在临床上主要起辅助作用，在术中避免内部结构的损伤，观察听神经瘤具体轮廓，初步确定肿瘤是否侵犯脑干、三叉神经、小脑幕、后组颅神经等，特别适用于乙状窦后径路中摘除累及内听道底的肿瘤[55]。其主要优点包括：①手术操作区域不受术野大小和深度的影响；②高度放大倍数能够显示神经、血管结构细节；③无需牵拉小脑、脑干即可明确显示显微镜下无法窥觊的责任血管；④通过内窥镜旋转可全面了解局部解剖关系[56]。

尽管在实际操作中，内窥镜辅助技术并无法减小径路所需的骨窗和脑膜切口大小，但由于其可直视内听道内结构关系，清晰地分辨肿瘤、面神经及耳蜗神经，观察桥小脑角及周围的重要结构，提高手术操作的可控性，减少对脑组织的牵拉和对桥小脑角解剖结构的影响，从而减少脑脊液漏和脑水肿等手术并发症的发生。当然，目前内窥镜技术仍有值得改进之处：①视野范围局限，仅为二维图像；②镜头容易被血液粘附或起雾，需不断清洗，增加感染可能；③桥小脑角区狭小，内窥镜移动空间有限。术后并发症主要包括颅内感染、脑组织钙化、硬膜下水瘤、布伦斯综合征等。

相信随着听神经瘤基础和临床研究的进展，必将对该病病因有更深入的了解，从而在诊断、治疗和疗效方面跨入基因和分子水平，减少患者痛苦和相应医疗负担。

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