择时给药在恶性肿瘤化疗中应用的研究进展

贾英杰，李小江，杨佩颖，孙一予，张莹，包芳芳

300193 天津中医药大学（包芳芳）

择时给药是时间医学研究的重要组成部分，现已成为时间治疗学研究的主要课题。根据药物的治疗作用、毒性和代谢的时间节律，结合人体的生理、病理节律来确定最佳的服药时间，以达到减少药物用量和药物毒副作用，提高临床治疗效果的目的，已在现代临床医学的某些领域取得了一定的成绩。

1 时辰化疗

所谓时辰化疗就是根据人体正常组织、药物作用靶组织以及药物代谢动力学的昼夜变化规律及相互作用，制定优化的时间调节给药方案，以达到提高疗效、降低毒性、改善患者生存质量的目的[1]。

1.1 常用化疗药物的研究现状

1.1.1 5-氟尿嘧啶（5－Fu） 5－氟尿嘧啶（5－Fu）是第一个广泛用于临床时辰化疗的周期特异性细胞毒药物，是一种抗嘧啶类抗代谢药物，主要作用于S期细胞。肝内5－Fu的代谢相关酶，如二氢嘧啶脱氢酶（DPD）和腺苷酸合成酶（TS）的活性均呈现出昼夜节律性，使得5-Fu的疗效和副作用存在很强的时间依赖性。其中DPD作为5-Fu的代谢限速酶，其昼夜节律起决定性作用。从0:00-10:00无论是健康人还是在癌症患者体内，DPD的活性都提高了近50%，而此时进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞处于低谷[2-4]。因此5-Fu按正弦曲线时辰给药时间：22:00-10:00持续12 h静脉滴注，高峰在4:00，较常规给药方式更加高效低毒[5]。

1.1.2 铂类 铂类抗癌药是在时辰化疗研究领域中广泛应用的药物，较为常见的有顺铂（DDP）、卡铂（CBP）和奥沙利铂（L－OHP）。其时辰给药基础可能与还原型谷胱甘肽（GSH）的昼夜节律有关，GSH是体内重要的还原剂，GSH的巯基可保护体内蛋白质和酶分子免遭氧化，使蛋白质和酶处在活性状态。此外巯基还有嗜核特性，能与外源的嗜电子毒物如铂类抗癌药结合，减轻药物的细胞毒性，而不影响药物的抗癌活性。同一个体的GSH的昼夜分泌有1～5倍的差异，高峰期常在下午，目前铂类抗癌药的最佳时辰给药方案为10:00至22:00持续12 h正弦形式用药，高峰在16:00。

1.1.3 多西他赛（泰素帝，艾素，TXT） 多西他赛是20世纪90年代的紫杉醇类抗癌新药，对多种实体瘤尤其是卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌疗效突出。多西他赛的治疗指数也同用药时间有一定的相关性。王志东等[6]根据这一实验结果对53例老年晚期非小细胞肺癌采取时辰化疗：多西他赛36 mg/m2，静脉滴入，第 1、8、15 天，每次凌晨 04:00 开始。有效率32.1%，疾病控制率79.2%，均高于国外报道，而且患者生活质量有明显提高。

1.1.4 长春瑞宾（诺维本，NVB） 诺维本是长春新碱类抗癌药，对非小细胞肺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤都有较好的疗效。

1.1.5 甲氨蝶呤（MTX） 甲氨蝶呤是合成的抗叶酸类抗肿瘤药物，主要作用于S期。有学者分别于昼夜4个时间点给予大鼠以静脉注射200 ug/kg MTX，结果表明：06:00时给药组白细胞容积为18%、白细胞总数为2.2×109/mL，比一天中其他时间用药组都低；24:00时给药分别为30%和5.l×109/mL，为一天中各时间点给药组中最高者。06:00时给药组尿素氮浓度、肌配、AST分别为14 mmol/L、183 μmol/L和249SF单位，这些值均远远高于一天中其他时间点的测定值；24:00时给药组3项指标分别为8、130 μmol/L、107SF单位，为一天中最低值。静脉注射MTX 2 mg/kg，06:00对给药组血中药物最高浓度、半衰期、曲线下面积分别为（18.7±2.7）mg/L、（22±17）min、（6.5±0.4）μg/（mL·h），都明显高于其他时间点测定参数值；相反，24:00 时组相应指标分别为 （7.0±0.6）mg/L、（13.5±0.2）min、（3.2±0.2）μg/（mL·h），均为最低值。由此可见，MTX06:00时给药毒性最大，24:00时给药毒性最小，但24:00时给药效应也最小，可能与MTX的药物最高浓度、半衰期和曲线下面积的昼夜节律相关，因此选择12:00至20:00时之间给药较为适当[8]。

1.1.6 伊立替康（CPT－11） 伊立替康是喜树碱类抗癌药，主要用于治疗对5-Fu耐药的晚期大肠癌。CPT-11为细胞周期S期特异性药物，在休息期肿瘤细胞处于S期高峰，而骨髓、肠、皮肤和口腔黏膜的细胞增殖较慢，此时时辰给药疗效好，毒副反应较少。

1.1.7 阿霉素 阿霉素属蕙环类抗肿瘤抗生素，通过嵌入DNA双链之间的碱基对，干扰了DNA的转录和mRNA的合成，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。有报道称18:00时给予ADM，毒性最小，而肿瘤抑制率，完全缓解率均各比当日内其余时间点给予同样剂量时高[9]。

1.1.8 博莱霉素（BLM） 博莱霉素属抗肿瘤抗生素类药，可直接引起DNA单链断裂而达到杀灭肿瘤细胞的目的。有学者对大鼠于昼夜4个不同时间点分别静脉注射0.5 mg/kg博莱霉素，其半衰其（t1/2）、AUC于06:00时给药组最高，分别是53 min 与 290 ng/(mL·h)，12:00 时和 24:00 时给药 t1/2最短，均为 23 min，而18:00时给药 AUC值为 175 ng/(mL·h)，是 1天内各时间点给药组中最低的，表明博莱霉素的体内过程具有显著昼夜节律性[8]。

1.1.9 柔红霉素 柔红霉素属蕙环类药物，作用机制同阿霉素。它对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律性，而且比较复杂。研究表明：LD25的峰在20:00时，谷在04:00时；LD50的峰在24:00时，谷在08:00时，致死率大于50%的剂量峰值均在24:00时，但谷值各不相同：LD75的谷值在12:00时，LD90的谷值在16:00时，谷值处于移动状态。说明药物的剂量不同会引起毒性昼夜节律位相的改变[8]。

1.2 临床研究

1.2.1 肝癌及肝转移癌 李凌等[10]报道，应用门静脉置管时辰化疗加持续化疗联合经皮导管肝动脉化疗栓塞疗法使所治18例患者生存期延长，AFP阳性患者的肿瘤标志物AFP大幅度下降，其中3例有门静脉癌栓患者有2例癌栓消失。Kobayashi等[9]报道，1例胃癌合并肝脏转移病例，全胃切除术后行肝动脉插管进行时辰化疗，共13个疗程，结果肝脏的转移瘤消失，在此过程中患者一般情况好，无恶心和白细胞减少等并发症。22例大肠癌肝转移患者分为动脉时辰化疗及动脉恒速化疗两组，结果两组患者恶心、私膜炎的发生率具有显著性差异，而近期疗效无明显差异。

1.2.2 肺癌 Weerts等[12]报道，32例晚期未分化小细胞肺癌患者首次采用5-Fu+FA+CBP的时辰化疗，结果全部患者均能耐受化疗，7%以下的患者出现血液学毒性，7.8%有恶心、呕吐，另有不足3%有黏膜炎、腹泻及皮肤损害等。赵文艳等[13]比较多西他赛在不同时间点给药后的血药浓度，疗效以及毒性反应的变化后发现，3组的疗效和血药浓度在统计学上没有显著性差异，但14:00、20:00给药组的不良反应发生率较高，在8:00给药最为安全有效。蒋华等[14]采用NP方案以时辰给药方式治疗23例非小细胞肺癌患者为时辰组，给药方法为：NVB 12.5 mg/（m2·d），自15:00至03:00，峰值在21:00，d1-d4；DDP 20 mg/（m2·d），自10:00至22:00，峰值在16:00，d1-d4；同期常规化疗21例作为对照组，对照组常规外周静脉输液，NVB25 mg/m2，d1、d8；DDP 25 mg/m2，d3-d5；两组均为21 d为1周期，每个病人至少接受2个周期化疗。结果显示对于非小细胞肺癌病人，与常规给药模式相比，NP方案时辰给药具有更好的疗效、更低的毒副反应和化疗期间更好的生活质量。

1.2.3 鼻咽癌 陆方阳等[15]观察67例局部晚期鼻咽癌患者同步时辰放、化疗以及后程三维适形放疗的肿瘤局部肿瘤率和不良反应的发生情况。于放疗第1天同时进行时辰化疗：顺铂 30 mg/m2，第 1-3 天，07:00 am-10:00 pm；5-Fu 750 mg/m2，第1-3天，22:00-翌日10:00；亚叶酸钙200 mg/m2，第1～3天，20:00-22:00。14 d为1个化疗周期，与放疗同步进行。结果显示：1例患者因发生Ⅳ级口腔黏膜炎而放弃同步放、化疗。放疗结束后3个月，66例患者中无1例发生放疗野内的肿瘤复发，其中鼻咽部肿瘤和颈部病灶完全缓解者49例，部分缓解者15例，疾病稳定2例，无一例患者发生疾病进展。治疗有效率达97.0%。不良反应均可耐受。欧阳金陵[16]将60例鼻咽癌患者随机分为时辰化疗组（CC组）和常规化疗组（RC组），每组各30例两组病例均分别采用两周期PF＋CF方案时辰化疗或诱导化疗加常规放疗的治疗措施。结果显示：CC组完全缓解率、有效率分别为36.7%、96.7%，RC组完全缓解率、有效率分别为20.0%、73.3%，两组完全缓解率及有效率差异有显著性（P＜0.05）；免疫功能影响：CC 组治疗后 CD3、CD4、CD4/CD8、T+B+NK上升及CD8下降，差异有显著性（P＜0.05），RC组治疗后CD8的下降和其余各项指标的上升均无显著性差异（P＞0.05），表明时辰化疗对鼻咽癌患者免疫功能的影响。

1.2.4 乳腺癌 王京芬等[23]将70例乳腺癌患者随机分为时辰化疗组与常规化疗组，均采用CEF方案化疗：时辰化疗组：环磷酰胺（CTX）500 mg/m2，静注，第1天、第8天18:00给药；表柔比星（E-ADM）80 mg/m2（分2天），静点，07:00给药；5-氟尿嘧啶（5-Fu）500 mg/m2，第 1 天、第 8 天应用，静滴 4 h，01:00-05:00给药，21 d为l个周期。常规化疗组：药物及剂量通时辰化疗组，但均在8:00-11：00之间应用。21 d为1个周期，两组患者均应至少完成2周期化疗，结果显示：时辰化疗组的完全缓解率明显优于常规化疗组（P<0.05），并且时辰化疗组的总有效率也明显优于常规化疗组（P<0.01）。时辰化疗组的消化道反应、骨髓抑制及脱发发生率均明显低于常规化疗组。

1.2.5 恶性淋巴瘤 按时辰药理学中提供的疗效峰值，安排阿霉素持续输注加时辰化疗治疗晚期恶性淋巴瘤，对初治者总有效率高达90.44%，完全缓解率61%。在非霍奇金淋巴瘤治疗中，尽量达到完全缓解是非常重要的，化疗后达到完全缓解者远期生存率高对复发转移后再治疗的病例仍然有80%的较好疗效[18]。惠锦林[19]将38例确诊为非霍奇金淋巴瘤患者，用CHOP方案，其中主药阿霉素（ADM）每日量按时间段分配比例：ADM：06：00－14：00 50%，14：00－22：00 25%，22:00-06:00 25%。28 d为1个周期，至少两周期评价疗效。结果显示：初治者18例有效率90.44%，复治组有效率80%，毒副作用可耐受，心脏毒性少而轻，未见不可治疗的严重毒副反应。

1.2.6 口腔癌 杨凯等[18]研究表明，CBP+5-Fu对口腔鳞癌患者行时辰化疗能达到减毒增效的目的，且方法简单易行，适合临床推广。

2 中药辅助化疗的择时给药

2.1 临床应用 张霆等[19]设立寅时注射参麦液治疗组（寅时组）46例与正常上班时间注射参麦液治疗组（对照组）48例进行临床疗效观察。结果显示：寅时组组肿瘤客观疗效、KPS评分、EORTC OLO－C43量表、FACT－L 量表、中医症状均优于对照组（P＜0.05），T 细胞亚群、NK 细胞高于对照组（P＜0.05）。从而表明寅时使用参麦注射液，肿瘤治疗的有效率高于对照组，在改善患者生活质量、提高免疫功能方面均优于对照组。王达等[20]将52例患者随机分为始服组和中服组，26例自化疗开始即开始口服益血生胶囊，为始服组；26例待白细胞降至4.0×109/L以下时开始服用益血生胶囊，为中服组。结果显示：白细胞减少症发生率：化疗2周后，始服组中7.7%发生白细胞减少症，而中服组则为30.8%，两组间差异有显著性（P＜0.05）；化疗4周后，始服组白细胞减少症发生率为15.4%，中服组为 26.9%，两组间差异无显著性（P＞0.05）。刘晓雁等[21]共纳入乳腺癌术后患者120例，随机分为3组，其中西药对照组36例（化疗后予利血生、鲨肝醇、VitB4服用）；中药（加味龟鹿二仙汤）不拘时口服组43例；中药时辰用药组（加味龟鹿二仙汤组酉时服用）41例。结果显示：中药不拘时口服组与时辰用药组在减轻乳腺癌化疗后血液学毒性方面均优于西药对照组，而在白细胞数减少方面，中药时辰用药组尚优于中药不拘时服用组。此外，中药组相比于西药对照组，可以明显减少集落细胞刺激因子粒生素的使用量。

3 展望

时辰化疗的基础理论向分子水平、临床向大规模、多中心、随机化的大样本病例对照研究方面已经取得了较为明确的成果，目前已进入研究联合时辰化疗的新阶段。时辰化疗可以减少化疗药物的毒性，保持标准的化疗效果，提高患者生存质量。还可以在毒性最低时间相应提高药物的使用剂量，提高疗效，从而提高患者生存率。而化疗引起的毒副反应在时间上有明显的规律可循。不同化疗药物使用以后，白细胞、血小板的降低和复生也都有明显的时间曲线。如何针对化疗药物固有的时间特征，适当改变化疗辅助药物的给药时间和给药途径，以达最佳疗效的研究，目前开展的仍然很少。

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