造血系统疾病的药效动力学受体理论研究进展

阳春英，兰 英

（四川省自贡市第二人民医院，四川自贡 643010）

1878年，Langley把体内能与药物结合、接受药物刺激并能传递这种刺激的物质称接受物质 (receptive substance)。Ehrlich于1908年提出了受体(receptor)这一名词，并于1913年提出了“锁与钥匙”假说作为配体(ligand)-受体相互作用的模型。100多年来，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明。体内能与受体特异性结合的物质称为配体[1]，也称第一信使。

受体是与配体结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，可以是蛋白质、核酸或脂质，与配体结合后能发生生物化学、电学或机械等反应，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。Maya等[2]认为，一个真正的受体应具有以下特征，饱和性：在一定量的组织内，受体的数量是有限的，当配体与受体的结合达最大值后，即使增加配体浓度，结合也不再增加。特异性：一种特定受体只与它的特定配体结合，产生特定的生理效应。可逆性：配体与受体的结合是可逆的，即配体与受体复合物可以解离，也可被其他专一配体置换。高亲和力：配体-受体复合物的表观解离常数Kd值一般在纳摩尔/升(nmol/L)水平。结构专一性：受体对其配体有高度识别能力，只有结构与其相适应的配体才能与之结合。立体选择性：受体对配体的构象有严格的要求，同一化合物的不同光学异构体与受体的亲和力相差很大。区域分布性：不同组织或同一组织的不同区域，受体分布密度不同。亚细胞或分子特征：同类受体的不同亚型各具特性。受体和药物的结合强度与药效强度相关。在生物体内存在受体的内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物质等。

1 受体学说

自1913年Ehrlich提出“锁和钥匙”假说后，受体学说经过大量的实验资料补充，理论上有了极大发展。在历史的不同阶段，先后提出下列受体学说。

1.1 受体占领学说

Clark在大量研究离体组织细胞对一些物质的反应，分析这些具有生物活性物质的量-效曲线后，于1933年首先提出受体占领学说，认为药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比，药物与受体相互作用是可逆性的。Toshitani[3]研究认为当全部受体被占领时，药物效应达到最大值。受体占领学说适用于激动剂，然而却无法解释一些药物占领受体后，为什么不产生效应的现象；也不能解释某些药物在发生最大效应时，靶器官尚有95%～99%受体未被占领的事实。

1.2 备用受体学说

1954年前后，Arians和Stephenson修正占领学说，认为药物产生最大效应不一定占领全部受体，药物至少具备两种特性即亲和力和内在活性才能引起生物效应。不同药物与受体的亲和力不同，亲和力大则结合多，亲和力小则结合少。激动剂的内在活性可能小于或等于1，这是指药物产生最大效应的能力。而且药物产生最大效应不需要占领全部受体，多余的受体称备用受体或储备受体。Liechty等[4]研究认为药物占领受体引起的效应，有一定阈值，对部分被占领而不能引起效应的受体，称静息受体。

1.3 速率学说

1961年Paton主张药物作用的速率学说，认为药物的作用并不与被占领的受体数量成正比，而与药物和受体结合的速率成正比。药物分子每与受体结合一次，便提供一个量子化的刺激，解离时虽不引起刺激，但为下一次结合创造了机会。因此，药物作用和单位时间内药物的结合速率常数k1及解离速率常数k2有关，激动剂和拮抗剂的区别主要在于k2。

1.4 变构学说

Gammaitoni等[5]研究认为药物小分子可诱导生物大分子蛋白的构象变化，使其立体构象更适宜与药物分子结合，即诱导契合。激动剂与活化态受体结合，产生生物效应；拮抗剂与静息态受体的亲和力较强，结合后不产生效应。

2 受体类型和受体调节

2.1 受体类型

大多数药物在体内都是通过和特异性受体相互作用，改变细胞的生理、生化功能而产生效应。目前已确定的受体有30多种，根据受体所在部位不同，大致可分为3类，①细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片(内阿片肽)受体、组胺受体等。②胞质受体：位于靶细胞的胞质内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。③胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞质内或细胞核内。有些受体具有亚型，各种受体都有其特定的分布部位和特殊功能。

2.2 受体调节

受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。细胞和受体蛋白都在不断地更新，其合成和降解速率影响着受体的数目和构象。另外，个体发育、遗传因素、生理病理状态的改变以及药物作用等因素也都对其产生影响。受体数目和构象的正常改变有调节生理功能、维持内环境稳定的作用，而变化失当，则可造成机体对药物或激素敏感性的改变，影响治疗效果甚至造成疾病。根据受体调节的效果，可分为向下调节和向上调节。Yasushi[6]研究认为长期使用激动剂，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降，出现耐受性。长期使用拮抗剂可出现受体向上调节而引起反跳现象，表现敏感性增高。Gan等[7]根据被调节的受体种类是否相同，又可分为同种调节和异种调节。

3 药物作用与信号转导

根据药物及内源性配体与受体的作用方式及信号转导途径不同，可分以下几种类型。

3.1 配体跨膜调节基因表达

许多脂溶性大的配体可透过细胞膜，扩散到胞质内或细胞核内，作用于相应的受体，调节基因的转录和相应功能性蛋白质的合成，产生特殊的生物效应。这类配体包括肾上腺皮质激素、性激素、维生素D和甲状腺素。

3.2 配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶

关溯等[8]报道有些受体本身具有某种酶活性。多肽激素如胰岛素、表皮生长因子等配体与细胞膜上识别受点结合，经构象改变，使受体在胞质内的部分出现酪氨酸蛋白激酶活化，促使受体本身的酪氨酸残基或其他膜蛋白上的酪氨酸残基被磷酸化，因而引起继发变化，以此调节细胞代谢功能[9-10]。

3.3 影响离子通道

受体本身由配体识别部位与离子通道构成[11]，如N胆碱受体是Na+通道。乙酰胆碱引起N胆碱受体蛋白构象改变，Na+通道暂时开放，Na+流入细胞内，使运动终板去极化，发生动作电位，骨骼肌收缩[12]。

[1]Yang Z,SungP,Xu SP,et al.Studies on anti-proliferation and inducing apoptosis effects of paeonol on human esophageal cancer cell line Eca-109 in vitro and in vivo[J].Chin Pharmacol Bull,2007,23(5):654-658.

[2]Maya M,Yaniv S,Yehuda S.Matrix metalloproteinase-9 and autoimmunediseases[J].J Clin Immunol,2006,26(4):299-307.

[3]Toshitani A.Increased interleukin-6 production by T cellsderived from patients with atopicdermatitis[J].J investdermatol,1993,100:299-304.

[4]Liechty KW,Adzick NS,Crombleholme TM.Diminished interleukin-6(IL-6)productionduring scarless human fetal wound repair[J].Cytokine,2000,12(6):671-676.

[5]Gammaitoni AR,Alvarez NA,Galer BS.Safety and tolerability of the lidocaine patch 5%,a targeted peripheral analgesic:a review of the literature[J].J Clin Pharmacol,2003,43(2):111-117.

[6]Yasushi M.Effcet of Concomitant administration of cimetidine hydrochloride on the pharmacokineticand safety profile of tamsulosin hydrochloride 0.4 mg in healthy subjects [J].Current Therapeutic Research,2002,66:15.

[7]Gan Ls,Thankkerdr.Applications of the Caco-2 model in thedesign anddevelopment of biochemical and physical barriers posed by the intestinal epithelium[J].Advdrugdelivery Rev,1997,23(1-3):77-98.

[8]关溯,毕惠嫦,陈孝,等.隐丹参酮在Caco-2细胞模型中的吸收机制[J].中国临床药理学杂志,2005,21(4):268-271.

[9]Woo JS,Lee CH,Shin CK,et al.Enhanced oral bioavailability of paclitaxel by coadministration of the pglycoprotein inhibitor KR30031[J].Pharm Res,2003,20(1):24.

[10]胡晓渝,姚彤炜,曾苏.Caco-2细胞系及其在药物吸收、代谢中的应用[J].中国现代应用药学,2002,2(7):2-3.

[11]王来友,关溯,黄民,等.补骨脂素在Caco-2细胞模型中的吸收特性研究[J].中国药学杂志,2005,12(24):18-19.

[12]朱狄峰,赵筱萍,程翼宇.丹参素在Caco-2细胞单层模型中的跨膜转运研究[J].中国中药杂志,2006,9(18):19-20.