急性心力衰竭血液生化标志物临床研究近况

于浥淳，张新超

（1.北京协和医学院研究生院，北京 100730；2.卫生部北京医院急诊科，北京 100730）

心力衰竭作为各种心脏疾病并发症的发展阶段，目前正成为公共卫生领域需要解决的主要问题之一。流行病学统计资料显示，全球心力衰竭患者的数量已高达2 250万，并以每年200万的速度递增，其5年存活率与肿瘤相仿。此外，心力衰竭患者反复入院，消耗了大量的医疗资源。基于循证医学，经过临床试验，研究者们发现B型利钠肽（BNP）等血液生化标志物对于心力衰竭的诊断、治疗及预后判断等有重要作用。本文简述心力衰竭血液生化标志物临床研究近况。

1 BNP和N-末端利钠肽前体（NT-proBNP）

1988年，Sudoh等在猪脑中发现具有利钠排尿作用的肽类物质——脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP），但其后的研究很快发现这种肽的主要合成和分泌部位在心室，遂改称B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）。 BNP是首先在细胞内合成并以134个氨基酸片段的B型利钠肽前体原（pre-proBNP）的形式存在，并可裂解为108个氨基酸片段的B型利钠肽前体（proBNP）。容量负荷过重、肺毛细血管楔压升高、心功能失代偿等引起心室壁张力增高，都能够触发B型利钠肽前体裂解为有生物活性的32个氨基酸片段组成的BNP和无生物活性的76个氨基酸片段组成的NT-proBNP[1]。BNP可引起动脉扩张、利钠，并减低肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性及交感神经的兴奋性。BNP与心力衰竭时的病理生理改变是相互作用的。因此，当BNP及NT-proBNP的检测进入临床应用阶段后，就成为最广泛的适用于评价有急性症状的患者并能正确排除或明确诊断急性心力衰竭的检测方法。

PRIDE研究是通过NT-proBNP检测，对急性呼吸困难症状诊断或排除为心力衰竭研究领域的一个重要成果。Januzzi等[2]在研究中选取了599例在急诊室发生急性呼吸困难的患者，其中209例急性心力衰竭患者的NT-proBNP浓度明显高于那些没有急性心力衰竭的患者（4 435 ng/L vs131 ng/L，P＜0.001），且NT-proBNP浓度与心力衰竭症状的严重程度（基于NYHA分类）直接相关。NT-proBNP检测对肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病和有糖尿病病史的患者同样有效。PRIDE研究结果显示，NT-proBNP检测是急性呼吸困难诊断或排除为心力衰竭最有力的手段。单独使用NT-proBNP检测诊断急性心力衰竭优于临床诊断（ROC曲线下方面积0.94 vs 0.90），高于胸部X线片、病史、查体对心力衰竭诊断的准确率，临床评估结合NT-proBNP检测可使心力衰竭诊断ROC曲线下方面积增高至0.96[2]。IMPROVE-CHF研究比较了非盲性及盲性应用NT-proBNP检测用于急诊呼吸困难的效果，非盲性NT-proBNP检测能缩短21%的急诊室停留时间，随访60天减少35%的再住院率[3]。

2008年欧洲心脏学会（ESC）在心力衰竭的定义上虽然仍强调心力衰竭的症状及体征，但在客观检查方面增加了BNP水平升高的内容，并且在指南中指出对有心力衰竭症状而未经治疗的患者，进行BNP测定有助于诊断。急性心力衰竭患者NT-proBNP诊断的敏感性和特异性均高，与BNP检测的结果相当。在PRIDE研究中，明确急性心力衰竭诊断的非年龄依赖性NT-proBNP截点为900 ng/L，与BNP截点100 ng/L的阳性预测值类似（76%vs 79%）；而排除急性心力衰竭的诊断，NT-proBNP＜300 ng/L的阴性预测值高于BNP单一截点100 ng/L（99%vs 89%）[2]。ICON研究利用多变量引导的统计方法，对年龄分类的NT-proBNP结果截点设为450、900、1 800 ng/L（针对＜50 岁、50～75 岁和＞75 岁年龄段），并证实了其可将总体阳性预测值提高至88%，高于BNP单一截点100 ng/L的阳性预测值79%。慢性肾脏疾病可使NT-proBNP最优截点增至1 200 ng/L，当应用年龄分层后，存在肾功能受损时无需再做进一步的调整，除非是年轻的慢性肾脏疾病患者[4]。对于高龄急性呼吸困难患者，Berdague等[5]的研究（患者平均年龄81岁）结果显示，NT-proBNP截点值是2 000 ng/L。NT-proBNP介于排除和诊断为急性心力衰竭之间的值被认为是灰区（greyzone）。虽然按年龄分层的NT-proBNP截点对急性呼吸困难患者进行评估时可减小灰区值的出现可能，但在ICON研究中仍有17%的受试者处于灰区。灰区的原因可能为轻度心力衰竭、舒张性心力衰竭及非心力衰竭的其他疾病，不应将其视为“阴性”结果对待。研究表明，处于灰区的患者比那些NT-proBNP＜300 ng/L患者的预后要差。BNP/NT-proBNP升高的鉴别诊断包括急性冠脉综合征、心肌病、心脏瓣膜病、心律失常、急性肺栓塞、肺部疾病和心脏的毒性损害等。心肌细胞在拉伸、劳损、低氧血症以及少见的情况如细胞毒性药物等因素的作用下都可释放BNP/NT-proBNP[6]。

ICON研究中，Januzzi等[2]选取了720例急性心力衰竭患者，以观察NT-proBNP水平与急性心力衰竭患者预后的相关性。随访76 d死亡的患者NT-proBNP水平的中位数为10 426 ng/L（5 611～23 818 ng/L），高于随访幸存者的 4 873 ng/L（2 204～10 897 ng/L）。 统计分析认为，76 d 死亡最佳预测NT-proBNP截点为5 180 ng/L[4]。在PRIDE研究中，全部599例（209例急性心力衰竭和390例其他原因的呼吸困难）的入选患者中，随访1年内死亡患者发作时的NT-proBNP浓度显著高于幸存者（3 277 ng/L vs 299 ng/L）。无论患者有无急性心力衰竭，NT-proBNP值升高的患者中死亡率更高[2]。

有关NT-proBNP用于指导心力衰竭患者治疗的研究中，PRIMA研究将345例患者随机分成两组：其中一组当NT-proBNP超过目标水平时，立即给予抗心力衰竭治疗；而另一组则依据症状给予标准化治疗方案。结果显示，患者出院后在生存期及总死亡率方面无明显差异[7]。同样，在随机多中心的TIME-CHF研究中，Pfisterer等[8]选取了499例年龄在60岁以上的收缩性心力衰竭患者，研究结果显示，依据NT-proBNP治疗组并没有比依据症状治疗组的患者在各种预后及生存质量方面有所提高。

2 肌钙蛋白I/T

临床上肌钙蛋白I/T通常应用于诊断急性心肌梗死，其敏感性及特异性高。有研究表明，在没有缺血存在的急性或慢性心力衰竭患者中约有一半发现肌钙蛋白I升高，并且肌钙蛋白I升高预示患者的死亡风险增加。Latini等[9]对4 053例稳定且有临床症状的心力衰竭患者（入选标准为左室射血分数＜40%和体表面积标准化的左室舒张末期内径LVIDD/BSA≥2.9 cm/m2）的血样进行了分析，应用标准方式检测，仅有10.4%的患者的肌钙蛋白T升高（≥0.01 ng/ml）；而使用敏感性高的检测方式，则有92%的患者的hsTnT升高（≥0.001 ng/ml）。因此，该学者认为有症状的慢性心力衰竭患者，肌钙蛋白T的升高与心力衰竭的严重程度有关，hsTnT的升高对心力衰竭的诊断有意义。随着肌钙蛋白检测敏感度的提高，联合BNP的检测，可以进一步提高心力衰竭诊断的准确性[9]。笔者曾观察了79例CHF急诊患者来诊时和出院时血BNP和肌钙蛋白I等，发现NYHAⅡ级者只有1例（11.1%），而Ⅲ～Ⅳ级有17例（24.3%）检出肌钙蛋白I≥0.05 ng/ml，提示心肌损伤与心功能严重程度是关联的；同时发现BNP≥500 pg/ml或肌钙蛋白I≥0.05 ng/ml的患者，住院期间与出院后6个月内不良心脏事件、再住院率和心源性死亡率均高于BNP＜500 pg/ml或肌钙蛋白I＜0.05 ng/ml的患者。联合BNP和肌钙蛋白I可以更全面地评估CHF患者的危险程度与近期预后[10]。

3 ST2

ST2是白介素-1受体家族的成员之一，当心肌细胞受到生物机械性拉伸后可引起ST2释放。可溶性的ST2可以抑制炎性细胞因子白介素-6和白介素-12所引起的炎症反应。

严重心力衰竭患者可以出现ST2水平的升高。Rehman等[11]对346例急性心力衰竭患者的研究表明，ST2的水平与心力衰竭的严重程度、左室射血分数、肌酐清除率、BNP、NT-proBNP及CRP相关，与年龄及体重指数无关。随访1年内死亡的患者中发作时的ST2水平明显升高。Sabatine[12]从CLARITY-TIMI28临床试验中选取了1 239例急性ST段抬高型心肌梗死的患者，发现ST2水平在中位数以上的患者心血管事件及心力衰竭死亡风险明显升高。

4 目前研究中的新的标志物

嗜铬蛋白A（chromogranin A）是由心肌细胞产生的一种多肽激素，有很强的负性肌力作用。心力衰竭患者的血液中嗜铬蛋白A的浓度明显增加[13]。半乳糖凝集素-3（galectin-3）是由激活的巨噬细胞产生的一种蛋白，有报道显示其可以预测心力衰竭患者的不良预后[14]。骨原壳蛋白（osteoprotegerin）是肿瘤坏死因子受体家族的一员，可以提示左室功能不全的进展及预测急性心肌梗死合并心力衰竭患者的预后[15]。这些标志物的临床价值有待进一步探讨。

心力衰竭血液生化标志物正受到更多研究者的关注。目前有研究者正开展对多种标志物联合应用对临床心脏病的诊断、治疗及预后判断的研究，并且努力提高标志物应用的准确度。

[1]Daniels LB,Maisel AS.Natriuretic peptides [J].J Am Coll Cardiol,2007,50(25):2357-2368.

[2]Januzzi JL,Camargo CA.The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department(PRIDE)study[J].Am JCardiol,2005,95(8):948-954.

[3]Moe GW,Howlett J.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing improves the management of patients with suspected acute heart failure:primary results of the Canadian prospective randomized multicenter IMPROVE-CHF study[J].Circulation,2007,115(24):3103-3110.

[4]Januzzi JL,van Kimmenade R.NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure:an international pooled analysis of 1256 patients.The International Collaborative of NT-proBNPStudy[J].Eur Heart J,2006,27(3):330-337.

[5]Berdague P,Caffin PY.Use of N-terminal prohormone brain natriuretic peptide assay for etiologic diagnosis of acute dyspnea in elderly patients[J].Am Heart J,2006,151(3):690-698.

[6]Baggish AL,van Kimmenade R.The differential diagnosis of an elevated amino-terminal pro-b-type natriuretyic peptide level[J].Am J Cardiol,2008,98(3A):43A-48A.

[7]Cleland JGF,Coletta AP,Clark AL,et al.Clinical trials update from the American college of cardiology[J].Eur JHeart Fail,2009,11(6):622-630.

[8]Pfisterer M,Buser P.BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy:the trial of intensified vs standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure(time-chf)randomized trial[J].JAMA,2009,301(4):383-392.

[9]Latini R,Masson S.Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure [J].Circulation,2007,116(11):1242-1249.

[10]张新超,全锦花,温伟,等.BNP联合cTnI对充血性心力衰竭近期预后的评估价值[J].中国急救医学,2008,28(9):777-780.

[11]Rehman SU,Mueller T.Characteristics of the novel interleukin family biomarker st2 in patients with acute heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(18):1458-1465.

[12]Sabatine MS.Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain st2 and n-terminal prohormone b-type matriuretic peptide in patients with st-elevation myocardinal infarction[J].Circulation,2008,117(15):1936-1944.

[13]Pieroni M,Corti A,Tota B,et al.Myocardial production of chromogranin A in human heart:a new regulatory peptide of cardiac function[J].Eur Heart J,2007,28(9):1117-1127.

[14]van Kimmenade RR,Januzzi JL Jr,Ellinor PT,et al.Utility of aminoterminal pro-brain natriuretic peptide,galectin-3,and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure [J].J Am Coll Cardiol,2006,48(6):1217-1224.

[15]Omland T,Drazner MH,Uehland T,et al.Plasma osteoprotegerin levels in the general population:relation to indices of left ventricular structure and function[J].Hypertension,2007,49(6):1392-1398.