APP下载

生长分化因子15与心血管疾病的研究进展

2010-02-17叶庆虎

中西医结合心脑血管病杂志 2010年1期
关键词:冠脉硬化心肌

叶庆虎,张 恒

生长分化因子15(grow th differentiation factor 15,GDF15)是转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员之一,GDF15参与了肿瘤的发生和发展,调控肿瘤的生长,抑制肿瘤的转移[1]。近来研究发现,GDF15还是一个重要的心血管保护因子,与心血管系统疾病密切相关,现将其研究进展综述如下。

1 GDF15概述

1997年Bootcov MR首次报道了一种新的转化生长因子-β(TGF-β超家族成员),当时命名为巨噬细胞抑制因子(macrophage inhibitory cytokine-1,M IC-1)[2],以后又命名为前列腺源性因子,前列腺分化因子,胎盘转化生长因子-β(p lacental transform ing grow th factor-β),GDF15。GDF15是P53基因调节的分泌蛋白,在P53激活的情况下显著表达,而且与TGF-β不同的是血清和血浆中的含量无血细胞依赖性而更加稳定和易于检测。

在正常人体内,GDF15表达具有明显的组织特异性,在胎盘和前列腺中高表达,在肾脏和胰腺中可检测到表达,在其他组织和器官中表达量很低或几乎不表达[1]。但其在多种病理状态下,例如前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等,GDF15在肿瘤部位表达显著上调,并被证明可以作为结肠癌、胰腺癌、前列腺癌血清早期诊断标志物[3-5]。当心脏处于多种病理状态,如后负荷升高刺激,缺血/再灌注损伤时,GDF15在心肌细胞迅速诱导高表达,成熟的GDF15蛋白被分泌到细胞外,与心肌细胞表面TGF-β家族受体结合,激活AKT,SMAD等下游信号通路,反馈抑制心肌的损伤[6-7]。

GDF15具有十分典型的TGF-β超家族的特点:GDF15的前原蛋白含308个氨基酸,N端含有12个氨基酸长的疏水性信号肽,中间(193-196位氨基酸PXXR)为保守的蛋白酶水解位点,C端含有保守的胱氨酸结结构域[8]。GDF15前原蛋白经过fruin样蛋白酶切后成为112氨基酸的成熟蛋白,并作为二硫键链接的同源二聚体被分泌出细胞,通过旁分泌和自分泌执行基因功能[9]。

GDF15基因位于19913.1-13.2,此区域也是前列腺癌易患基因区域[10]。GDF15基因由一个含1820bp的内含子和两个外显子组成[11,12]。成熟GDF15是二聚体,分子量约24KDa,其氨基末端含有两个半胱氨酸残基和包括跨越约80个氨基酸残基的含7个半胱氨酸的高度保守区域,此区域包绕大部分成熟蛋白[13],与其他的TGF-β超家族成员不同,成熟GDF15的分泌不需要前肽[14],由于编码GDF15成熟蛋白六号位上氨基酸的残基存在G-C点置换,导致其氨基酸由组氨酸(H)置换为天冬氨酸(D),故将GDF15分为D型和H型两种基因表型,H和D两种等位基因的发生频率分别为HH 54%,HD 39%,DD7%,但不同基因型患者的GDF15血清含量没有明显差异性[15]。

2 GDF15与心血管疾病

2.1 GDF15与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见病,主要累及弹力型动脉(如主动脉)弹力肌型动脉(如冠状动脉、脑动脉),其病变主要在动脉内膜。动脉粥样硬化的形成机制至今尚未完全明了。其学说很多,但近年来被普遍接受的是损伤应答和炎症学说。该学说认为,巨噬细胞通过产生多种生物活性物质而参与动脉粥样硬化病变的形成,如产生IL-1,PDGF和TNF,这些因子促进斑块发展,诱导血管平滑肌细胞迁移,从而导致血管损伤。Brown等[16]利用圈定性的病例对照实验研究GDF15在妇女动脉粥样硬化中的作用,在27 628例最初健康的妇女中,选定257例随后4年发生心肌梗死、中风或死于心血管事件的病例组和257例年龄匹配,有吸烟史,在随后4年中未报道有心血管事件的妇女为对照组,结果表明前者基线浓度显著高于后者,前者血清GDF15浓度大于90个百分点(>856 pg/m L),患者心血管病的风险增加2.7倍(95%CI 1.6~4.9,P<0.01),虽然GDF15血清浓度与传统的危险因素IL-6,CRP等相关,但其仍为妇女患动脉粥样硬化等心血管事件的独立危险因素。

巨噬细胞分泌多种细胞因子,在动脉粥样硬化斑块的形成过程中发挥重要作用,动物模型中,P53的表达上调诱导斑块的不稳定,GDF15在活化的巨噬细胞中被激活并反馈抑制巨噬细胞的活化,GDF15是P53的重要下游基因,可被P53所诱导,发挥广泛的细胞调控作用。GDF15可能在动脉粥样硬化的斑块中由活化的巨噬细胞生成,分泌到血清中,参与了动脉斑块的形成[16]。

2.2 GDF15与急性胸痛 对于急性胸痛患者的快速评估一直是一个挑战,除了病史和体检,对急性胸痛患者的评估主要依靠心电图变化和心肌坏死标志物(如肌钙蛋白等),当不正常时,预示不良事件风险的增加[17,18]。对于急性胸痛患者的不良后果,GDF15提供了强大的独立的预测信息,超越了传统的风险标志物如心电图,肌钙蛋白。GDF15可作为急性胸痛患者早期分流和治疗决策的工具,但在医疗资源利用、卫生保健费用、患者资料管理策略等方面的作用,GDF15需要在未来试验中证实[19]。

2.3 GDF15与急性冠脉综合征 根据患者发病时心电图ST段抬高与否,可分为ST段抬高急性冠脉综合征和非ST段抬高急性冠脉综合征。Wollert等[20]研究认为,对于非ST段抬高急性冠脉综合征,血清GDF15浓度显著升高,GDF15可作为预测再梗死的独立因素,在非ST段抬高急性冠脉综合征的超急性阶段,GDF15只有轻微升高,GDF15不能预测心肌的损伤程度,在心肌缺血至少7 d,GDF15浓度才持续升高。非ST段抬高急性冠脉综合征呈现高水平GDF15得益于血运重建,而正常GDF15水平的非ST段抬高急性冠脉综合征则不然[21]。Kemp f等[22]研究ST抬高急性心肌梗死患者溶栓治疗效果的预测价值,随着GDF15水平的升高,死亡风险也逐渐增加,在ST段抬高急性心肌梗死患者中,除了临床和生化指标,GDF15可提供预后信息,是一个新的生物标志物。

2.4 GDF15与心肌缺血/再灌注损伤 心肌持续缺血导致组织损伤和细胞死亡,早期再灌注能够减轻心肌缺血的损伤程度,但是大量的动物实验和临床观察表明,再灌注后在改善心肌供血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤,出现心律失常、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低下等表现。

冠脉再灌注是急性心肌梗死治疗的首要目标[23]。心肌通过合成生长因子和细胞因子来适应心肌缺血/再灌注损伤,这些内在的适应性机能开辟了新的途径来限制缺血/再灌注损伤[24]。两个小鼠模型中,一个永久结扎冠状动脉,另一个瞬间结扎再灌注,以模拟临床心肌梗死患者不接受或接受再灌注治疗,结果显示:永久缺血和短暂缺血再灌注均导致了小鼠心肌GDF15m RNA和Pro-pep tide表达量的剧增,与此相类似,急性心肌梗死患者GDF15 Pro-pep tide的表达水平也升高,免疫组化显示,在心肌梗死患者的心脏中缺血区域心肌细胞产生大量的GDF15,内源性GDF15限制心肌组织的损害,从而保护心肌缺血/再灌注损伤[25]。

2.5 GDF15与心力衰竭 在小鼠心力衰竭模型中,心脏GDF15水平升高[6]。心衰患者血清GDF15浓度升高,因此可考虑将GDF15作为心力衰竭的一个标志物,但必须指出的是GDF15不是心肌特异性因子,例如,胰腺肿瘤患者GDF15血清含量可高达1 000 ng/L[26]。Kempf等[27]对455例慢性心力衰竭患者GDF15水平的研究表明,GDF15与纽约心功能分级,NT-proBNP呈正相关,与左室射分数呈负相关,GDF15是预测慢性心力衰竭患者死亡风险的一个新的生物标志物,为慢性心力衰竭患者提供了预后信息。Kemp f等[28]在153例慢性心力衰竭组与429例健康老年人对照组的研究中发现,慢性心力衰竭组GDF15血清浓度明显高于对照组(P<0.001),虽然慢性心力衰竭组年龄较对照组大且包含了较多的男性,但这些差别不能解释两组GDF15浓度3.6倍的差距。GDF15水平只随年龄增长有轻微升高,与性别无明显关系。

2.6 GDF15与心肌肥厚 心肌肥厚是心脏功能失调的一种常见表现,当心脏受到生理或病理因素的刺激时,为维持正常的泵血功能,心脏将会出现代偿性的肥厚或扩张。心肌肥厚的病理学特征是心肌细胞增粗,变长,心脏重量增加,心脏左或右心室出现肥厚,当病变继续发展,肥大的心肌因供血不足而收缩力下降,发生失代偿,临床上出现心力衰竭,心律失常,以至猝死。高血压、主动脉瓣狭窄、心肌病等是常见的引起心肌肥厚的病因。

GDF15参与了心肌肥厚的发生和发展。GDF15在人和小鼠的正常心脏中不表达,但在多种小鼠心肌肥厚模型,如主动脉狭窄手术诱导后负荷增加的心肌肥厚模型中,GDF15基因在心脏诱导表达。GDF-15具有抑制心肌肥厚的保护作用,与野生小鼠相比,主动脉狭窄手术后,GDF15转基因小鼠的心脏体重比的增加显著减小,而与此相反,GDF15基因敲除小鼠心脏体重比的增加幅度显著大于野生型小鼠[6]。

Björnstad等[29]研究了22个主动脉瓣狭窄置换术患者,观察术前和术后2 d,6个月,12个月的GDF15水平,结果显示,GDF15水平术后2 d即升高,GDF15在左室重塑、心肌肥厚中扮演着重要角色。

GDF15在心肌肥厚中被诱导高表达,自分泌/旁分泌作用于心脏,通过激活SMAD通路抑制心肌肥厚,SMAD的抑制因子SM AD6/7逆转了GDF15的抑制心肌肥厚效应[6]。

3 结 语

GDF15是TGF-β超家族成员之一,GDF15在损伤、炎症、凋亡、细胞生存、肿瘤演进等过程中被诱导表达,发挥抗炎、促凋亡或抗凋亡、抑制肿瘤生长等作用,同时,GDF15还是心血管保护因子,GDF15水平在心力衰竭,动脉粥样硬化、急性冠脉综合征的患者中显著升高,GDF15可作为急性胸痛患者早期危险分层的工具,GDF15可保护心肌缺血/再灌注损伤。进一步确定GDF15的临界值,评估如何跟踪标记治疗进程中GDF15水平的变化和临床地位,看它能否有助于临床决策,这些都需要在未来试验中证实。

[1] Bauskin A R,Brow n DA,Kuffner T,et al.Role of macrophage inhibitory cytokine-1 in tum origenesis and diagnosis of cancer[J].Cancer Res,2006,66(10):4983-4986.

[2] Bootcov M R,Bauskin AR,Valenzuela SM,et a l.M IC-1,a novel macrophage inhibitory cytokine,is a divergent member of the TGF-beta superfam ily[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1997,94(21):11514-11519.

[3] Koopmann J,Buckhaults P,Brow n DA,et al.Serum m acrophage inhibitory cytokine 1 as am arker of pancreatic and other periam pullary cancers[J].Clin Cancer Res,2004,10(7):2386-2392.

[4] Brown DA,Stephan C,Ward RL,eta l.Measu rementof serum levelsof macrophage inhibitory cytokine 1 combined with prostate-specific antigen imp roves p rostate cancer diagnosis[J].Clin Cancer Res,2006,12(1):89-96.

[5] Brow n DA,W ard RL,Bu ckhaults P,et al.M IC-1 serum level and genotype:Associations with progress and p rognosis of colorectal carcinoma[J].Clin Cancer Res,2003,9(7):2642-2650.

[6] Xu J,K imball TR,Lorenz JN,et al.GDF15/M IC-1 functions as a p rotective and antihypertrophic factor released from themyocardium in association with SM AD p rotein activation[J].Circ Res,2006,98(3):342-350.

[7] Zimmers TA,Jin X,H siao EC,eta l.Growth differentiation factor-15/m acrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury[J].Shock,2005,23(6):543-548.

[8] E ling TE,Baek SJ,Shim M,etal.NSA ID activated gene(NAG-1),a m odu lator of tumorigenesis[J].Biochem Mol Biol,2006,39(6):649-655.

[9] Böttner M,Laaff M,Schechinger B,eta l.Characterization of the rat,mouse,and human genes of grow th/differentiation factor-15/macrophage inhibiting cytokine-1(GDF-15/M IC-1)[J].Gene,1999,237(1):105-111.

[10] Hsieh CL,Oak ley GI Balise RR,eta l.A genome screen of fam ilies with mu ltiple cases of prostate cancer:Evidence of genetic heterogeneity[J].Am JHum Genet,2001,69:148-158.

[11] Lauston LN,Bonaldo MF,Jelenc PC,et al.Identitication of a w ovelmem ber of the TGF-βsuperfam ily highly expressed in hum an placenta[J].Gene,1997,203:17-26.

[12] Baek SJ,Horow itz JM,Eling TE,et al.M olecu larcloning and characterization of human nonsteroidal anti-inflammatory d rugactivated gene promoter basal transcrip tion is mediated by sp1 and sp3[J].JBiol Chem,2001,276:33384-33392.

[13] Cheung PK,Woolcock B,Adomat H,etal.Protein profiling ofm icrodissected prostate tissue links grow th differen tiation factor 15 to prostate carcinogenesis[J].Cancer Res,2004,64(17):5929-5933.

[14] Bauskin A R,Zhang HP,FairlieWD,etal.The propeptide ofmacrophage inhibitory cytokine(M IC-1),a TGF-beta superfam ily m ember,acts as a quality control determinant for correctly folded M IC-1[J].EM BO J,2000,19(10):2212-2220.

[15] Lindmark F,Zheng SL,W iklund F,et a l.H 6D polymorphism in macrophage-inhibitory cy tokine-1 gene associated with prostate cancer[J].JNatlCancer Inst,2004,96(16):1248-1254.

[16] Brown DA,Breit SN,Bu ring J,et al.Concentration in plasma of m acrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular even ts in w omen:A nested case-control study[J].Lancet,2002,359(9324):2159-2163.

[17] Heeschen C,Goldmann BU,Langenb rink L,et al.Evaluation of a rapid w hole b lood ELISA for quantification of troponin I in patien ts with acu te chest pain[J].Clin Chem,1999,45:1789-1796.

[18] Jernberg T,Lindahl B.A combination of troponin T and 12-lead electrocardiog raphy:A valuable tool fo r early p rediction of longterm m ortality in patientswith chest pain without ST-segment elevation[J].Am H eart J,2002,144:804-810.

[19] Eggers KM,Kempf T,A llhoff T,et a l.Grow th-differen tiation factor-15 for early risk stratification in patien ts with acu te chest pain[J].Eur Heart J,2008,29(19):2327-2335.

[20] W ollert KC,Kem pf T,Peter T,eta l.Prognostic value of g row thdifferentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Circulation,2007,115(8):962-971.

[21] W ollert KC,Kem pf T,Lagerqvist B,et al.Grow th differen tiation facto r 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acu te coronary syndrome[J].Circulation,2007,116(14):1540-1548.

[22] Kempf T,Bjorklund E,O lofsson S,et al,Grow th-differen tiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Eur Heart J,2007,28(23):2858-2865.

[23] Eefting F,Rensing B,Wigm an J,etal.Role of apoptosis in reperfusion injury[J].Cardiovasc Res,2004,61:414-426.

[24] Jeremias I,Kupatt C,Martin-Villalba A,et al.Involvement of CD 9 5/Apo 1/Fas in celldeath aftermyocardialischemia[J].Circulation,2000,102:915-920.

[25] Kem pf T,Eden M,Strelau J,et al,The transfo rm ing grow th factor-beta superfam ilym ember grow th-differentiation factor-15 protects the heart from ischem ia/reperfusion injury[J].Circ Res,2006,98(3):351-360.

[26] Koopmann J,Bu ckhaults P,Brow n DA,eta l,Serum m acrophage inhibitory cytokine 1 as am arker of pancreatic and other periam pullary cancers[J].Clin Cancer Res,2004,10(7):2386-2392.

[27] Kempf T,von Haeh ling S,Peter T,et a l,Prognostic utility of g row th differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure[J].JAm Coll Cardiol,2007,50(11):1054-1060.

[28] Kem pf T,H orn-W ichmann R,Brabant G,et al.Circulating concentrations of grow th-differentiation factor 15 in apparently healthy elderly individualsand patients with chronic heart failu re as assessed by a new immunoradiom etric sandw ich assay[J].C lin Chem,2007,53(2):284-291.

[29] Bjornstad JL,Neverdal NO,Vengen OA,eta l.A lterations in circulating activin A,GDF-15,TGF-beta3 and MMP-2,-3,and-9 du ring one year of left ven tricular reverse rem odelling in patients operated for severe aortic stenosis[J].Eu r J Heart Fail,2008,10(12):1201-1207.

猜你喜欢

冠脉硬化心肌
山东:2025年底硬化路铺到每个自然村
心肌缺血预适应在紫杉醇释放冠脉球囊导管扩张术中的应用
冠脉CTA在肥胖患者中的应用:APSCM与100kVp管电压的比较
256排螺旋CT冠脉成像对冠心病诊断的应用价值
冠脉CT和冠脉造影 该怎样选
高盐肥胖心肌重构防治有新策略
Apelin-13在冠状动脉粥样硬化病变临床诊断中的应用价值
伴有心肌MRI延迟强化的应激性心肌病1例
磨削硬化残余应力分析与预测
额颞叶痴呆伴肌萎缩侧索硬化1例