动脉僵硬度与心血管危险因素相关性的研究进展1)

何海艳,徐 浩

动脉硬化已成为心血管疾病的独立危险因子。分为动脉粥样硬化和Monckeberg's硬化两种形式,前者主要在内膜层,形成斑块;后者则累及动脉壁全层,引起管壁僵硬度增加,弹性降低。传统观点认为动脉内膜下的粥样斑块造成管腔狭窄而导致心血管事件的发生,注意力都集中在管腔病变。而最新的国内外研究发现,血管壁结构和功能异常才是心血管疾病的根本原因,管壁病变才是各种心血管事件发生的基础。

从最初的内皮功能障碍到出现粥样斑块,血管病变大约需要十几年至数十年的时间,而早期的血管功能改变,主要表现为动脉僵硬度增加。它是指在一些危险因子的作用下,随年龄增加而逐渐导致动脉内层弹力纤维发生蜕变、断裂,胶原纤维含量增加,内膜变厚、变硬,动脉硬度增加,顺应性下降,继而动脉压力增高,产生高血压,引发一系列心血管事件,并可直接导致心脑血管的损害[1]。因此,早期发现动脉硬化,尤其是在未出现可见的粥样斑块之前,进行相应的医疗干预,则可预防一些心血管疾病的发生发展,并与预后密切相关[2]。

本文将近年来国内外对动脉僵硬度与心血管危险因素相关性的研究进行概述,以期为心血管疾病的防治提供一些新思路。

1 脉搏波速度的测定原理及方法

在许多检测动脉硬化的方法中,脉搏波速度(Pu lse w ave velocity,PWV)因其无创安全、简便易行、重复性良好等特点,已被欧美等发达国家列为一项常规亚临床动脉硬化检测项目,并于2003年列入欧洲高血压防治指南。在我国,也日益成为科研及临床研究的新热点。

PWV即脉搏波在动脉管壁中传导的速度,测量两个压力探头在一段血管上记录的两个脉搏波间的时间差(T)以及两个压力探头间的距离(L),PWV=L/T。它取决于血管弹性、管壁厚度和血液浓度,与动脉扩张性和僵硬度密切相关。正常情况下,心脏搏动射血,血液沿动脉管壁逐级向外周传导,由于血液是含在弹性管道(动脉)中的不可压缩的液体,能量传播主要发生在动脉壁上而不是通过血液进行,大动脉具有弹性贮器作用,缓冲血压的波动,当血管僵硬度增加时,其弹性贮器的作用也就相应减弱,脉搏波被血管壁吸收减少,因此脉搏波传导速度加快。因此,脉搏波速度,可以反映动脉硬化的程度。

2 脉搏波速度与心血管危险因素的相关性

2.1 年龄 年龄对大动脉僵硬度起重要决定作用,大动脉PW V值与年龄呈显著正相关[3]。大动脉随年龄增加老化,管壁钙盐沉积、弹性蛋白减少、胶原纤维数量增加和交联增加,管壁增厚,顺应性降低。20岁～70岁大动脉血管壁胶原含量增加一倍以上。中央动脉壁较外周动脉壁含有更高的弹性蛋白,故年龄与中央动脉的PWV相关性大于与外周动脉PW V的相关性[4],因此,动脉弹性降低是动脉老化的一个标志。

2.2 性别 比较老年人群(＞65岁)双侧颈动脉近端和左侧颈动脉远端以及中年人群(＜55岁)左侧颈动脉窦部的动脉僵硬度,男性显著小于女性[5]。大动脉的退行性改变女性迟于男性,其差异在女性绝经后缩小[3],女性绝经后PWV有加速的趋势,可能与雌激素对血管的影响有关,但仍有待更多的研究证实。

2.3 吸烟 吸烟是公认的心血管疾病发生发展的重要危险因素,吸烟者较非吸烟者臂-踝PW V(baPWV)显著增加,其患周围动脉闭塞性疾病(PAD)危险性高1.68倍[6],烟草中的尼古丁和自由基损伤内皮细胞,并引起HDL-C降低和LDL-C升高,PGI2产生减少,导致周围血管收缩;CO与体内血红蛋白结合,形成碳氧血红蛋白,供氧减少,促进内膜增生;交感神经激活,释放儿茶酚胺等缩血管物质,均可导致动脉僵硬度明显增加。

2.4 饮酒 WHO对酒的新建议是:酒,越少越好。虽然有研究表明非常少量饮酒能减少冠心病发病危险,但饮酒和血压水平及高血压患病率之间呈线性相关,大量饮酒可诱发心脑血管事件发作,还可增加降压药物的抗性(《中国高血压防治指南》)。一项对1 358名中年(35岁～59岁)日本男性的长达9年的纵向随访观察中发现,饮酒者比不饮酒者,大动脉PWV增加的相对风险显著增加,且随着每天酒精摄入量的增加,其比值呈上升趋势[7]。故应尽量戒酒,在这方面的研究亦有待进一步完善。

2.5 血压 高血压的发生是动脉硬化的直接结果。高血压前期患者已经存在动脉顺应性的改变[8],随年龄增长,血管僵硬度增加,缓冲能力下降,导致高血压。那么,升高的血压会不会反作用于动脉,加重动脉硬化的发展呢?PWV与高血呈显著正相关[9]。随血压分级的升高,PWV随之增大,而深度降压则显著降低了高血压患者的PW V[10]。高血压是动脉管壁病变最主要的相关因素,动脉内中膜增厚,僵硬度增加,顺应性减低,是高血压大动脉损害的特征性改变。

其机制主要有:血压的机械应力作用;血管内皮功能紊乱,如NO释放减少,而舌下含服外源性NO供体(硝酸甘油)后,PW V可明显降低[11];RASS过度激活,外周动脉收缩,平滑肌增殖,管壁增厚。此外,有学者提出,以主动脉为主的弹性大动脉僵硬度的增加可能与其管壁细胞外基质中Ⅲ型胶原的合成及沉积即大动脉管壁的纤维化有关[12]。

收缩压和脉压作为老年人心血管事件的预测指标越来越受到重视,二者与动脉硬化的关系也最为密切。一项cf-PWV与血压的相关性分析可以看到,无论是高血压患者还是正常对照人群,PWV均与收缩压、脉压显著相关[13],而与DBP却无明显相关。JNC7提出,50岁以上的成人,若SBP≥140mmH g,便成为比DBP更难控制的心血管病危险因素。SBP一定时,PWV随DBP降低而升高,DBP一定时,PWV随SBP升高而升高。脉压增大时,动脉壁内承受负荷的弹力层就会受到更大的牵拉力,弹力纤维寿命缩短,提前发生断裂,导致动脉弹性减退,PWV增快使得外周血管的反射波速度也增快,抵达时相从舒张期提前到收缩期,导致出现迟发的收缩期波峰,从而收缩压升高,舒张压下降,脉压增大。这也是老年人单纯收缩期高血压最重要的发病机制。

此外,血压的昼夜节律亦对动脉僵硬度产生一定影响,有研究显示非杓型血压颈-桡PWV(cr-PWV)明显高于杓型血压[14]。

2.6 血糖与胰岛素抵抗 以糖调节减损(IGT或IFG)或糖尿病(DM)为主要表现的代谢综合征(MS)是目前研究的热点,其核心机制是胰岛素抵抗(RI)。研究证实,胰岛素抵抗与心血管危险因素聚集呈显著正相关[15],提示胰岛素抵抗可能是心血管危险因素的共同机制。那么,动脉僵硬度与血糖及胰岛素抵抗有何相关?研究发现,PWV与空腹[16]、餐后2 h血糖及HbA 1c正相关,而餐后2 h血糖及H bA1c是PWV的独立影响因素[17]。随着IGT、DM发生,PWV逐渐增加,动脉弹性减退,提示在2型糖尿病发生以前动脉弹性已经下降。

体内的高血糖状态促进血管壁蛋白质和脂类非酶促性糖基化氧化产物的产生,进一步形成高级糖基化终末产物(AGE),可与血管壁细胞膜上AGE受体结合,损伤血管内皮功能;诱使胶原发生交联,溶解性下降,不易被酶消化,从而使血管基底膜增厚,硬度增加。

在一项大规模的流行性调查中发现,在校正了传统的心血管危险因素和降压药物影响后,胰岛素水平仍然是cf-PW V的一个有意义的预测指标,提示高胰岛素血症可能通过增加动脉僵硬度来影响血压及心血管危险[18]。

2.7 血脂 LDL-C在动脉管壁内皮下的沉积氧化是产生动脉粥样硬化的基本病理生理机制,然而在粥样斑块形成以前,动脉管壁已经发生弹性下降、僵硬度增加等功能改变,那么血脂各组分对早期动脉弹性改变是否也起到一定的作用呢?对三酰甘油(TG)或总胆固醇(TC)升高患者的动脉弹性研究发现,大动脉舒张期衰减弹性指数(C1,反映大动脉弹性)和小动脉舒张期衰减弹性指数(C2,反映小动脉弹性)均与TC水平显著负相关[19],同样发现,TG、LDL-C均与PWV显著正相关[20],而高密度脂蛋白(HDL-C)却未见明显相关性,提示LDL-C对动脉血管重构的影响更大。而HDL-C能降低PWV,可能是因为其具有胆固醇逆转运、抗脂质氧化修饰、改善内皮细胞功能等作用。此外,降脂治疗对动脉僵硬度也有很明显的改善作用[21]。

2.8 肥胖、体型及生活方式 肥胖是多种慢性疾病如糖尿病、高血压、冠心病等的危险因素,而动脉僵硬度增加是这些疾病早期共有的病理改变,故肥胖可能通过增加动脉僵硬度导致这些疾病。超重和肥胖人群外周动脉僵硬度显著高于正常人群,且随肥胖程度的增加而呈上升趋势,是动脉硬化的独立危险因素[22]。而在体重指数、体脂率、腰臀比、腰围(WC)等反映肥胖的形态学指标中,更强调了腰围的重要性。在2003年3月公布的《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用)》中提出WC是目前公认的衡量脂肪在腹部蓄积(即中心性肥胖)程度的最简单、实用的指标,在BM I并不太高者,WC似乎是独立的危险性预测因素。

导致肥胖的不合理的生活方式,如高盐、高糖、高脂肪饮食、体力活动过少等,都可间接导致动脉硬化的发生发展。因此,只有从生活方式上进行调整,减少肥胖尤其是腹型肥胖的发生,才能预防、改善动脉硬化。

2.9 炎症因子高敏CRP和CRP 慢性炎症是冠心病发生的病生理机制之一,炎症因子-CRP预测心血管事件发生的能力与LDL-C一样强,还与MS密切相关。无论在一般人群还是在特定患病人群中,CRP均与PWV明显相关[23,24],且这种相关性独立于年龄存在,提示动脉僵硬度可能与全身的炎症状态有关,CRP能够抑制NO的生成,诱导内皮素-1和AngⅡ产生,增加单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和内皮黏附分子表达,导致血管炎症、平滑肌细胞增生,动脉僵硬度增加,是PWV的独立预测因子。

2.10 尿酸 流行病学证据表明,高尿酸血症和心血管疾病密切相关。在高血压[25]、冠心病[24]、糖尿病[26]患者中,高尿酸血症均是PWV的显著相关因素,可能与高尿酸血症中的尿酸结晶沉积于血管壁,参与抗氧化应激、损害内皮功能、参与炎症反应以及刺激平滑肌细胞增生有关。

2.11 尿微量白蛋白与尿蛋白 尿微量白蛋白(MA U)作为糖尿病、高血压等疾病靶器官受损的预测指标,是独立的心血管疾病危险因素,是全身血管内皮损伤的标志。在高血压、2型糖尿病[27]、慢性肾脏病患者[28]中,MAU或24 h尿蛋白量均与PWV呈显著正相关,但仍需更多的临床试验来验证。

2.12 心血管危险因素聚集程度 内皮细胞功能失调作为心血管损害的早期标志受到广泛关注,各心血管危险因素都会通过影响血管内皮功能来促进动脉硬化的发生发展,血管内皮细胞功能失调是其共同途径之一,因为血管内皮能产生血管舒张/收缩物质,调节血管张力;产生抗凝/促凝物质,调节纤溶系统及血小板功能等。而心血管危险因素聚集程度也是影响PW V的重要因素,随着危险因素数量增加,PWV增快,当超过4个危险因素时,PW V增快已具有统计学意义[29],提示控制多重心血管危险因素可能会减缓大动脉僵硬度,而PWV则可综合反映高血压、高血脂、高血糖等危险因素对血管的损伤。

3 结 语

反映动脉僵硬度的脉搏波速度与心血管危险因素有密切相关。心血管危险因素通过损伤血管内皮功能、诱导炎症反应、使血管平滑肌增生,进而导致弹力纤维退化变性、胶原纤维含量增加等一系列病理生理过程,最终引起动脉弹性下降,僵硬度增加,脉搏波速度加快,它是许多导致血管损伤的因素共同作用的结果。测定动脉的弹性及功能,可以较好地预测心血管危险因素所致血管损伤的亚临床病变。动脉僵硬度增加,血管顺应性降低,则又会加剧血压升高,引发一系列心血管事件,还可直接导致心血管的损害,因此,它已成为心血管事件的独立预测因子,对心血管疾病的一级预防有着重要的意义。

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