新型降糖药——利拉鲁肽

116013 沈阳军区大连疗养院桃源疗养区 杨伟光

116013 解放军210医院 吴晓华

2008年诺和诺德公司研制出治疗糖尿病的新药：胰高糖素样多肽-1(GLP-1)类似物——利拉鲁肽(Liraglutide)。大量研究证实，利拉鲁肽可显著改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病进程，并有疗效确切、降糖持久、低血糖少及多种降糖外效应，为糖尿病的治疗带来了新的希望。

1 药理作用

GLP-1是由肠黏膜内分泌L-细胞受营养素刺激而分泌的多肽类激素，通过调节胰岛素和胰升血糖素分泌促进营养素吸收。GLP-1尽管具有多种治疗T2DM的有益作用，但作为药物应用于临床却存在很大的难度。GLP-1进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解，半衰期仅为1～2 min。如使用天然的GLP-1治疗T2DM只有持续输注才能保持有效浓度，这无疑限制了GLP-1的应用。为使GLP-1应用于临床，有两种可行方式：一是对GLP-1进行结构修饰产生GLP-1类似物，使其不易被DPP-4降解；二是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。目前GLP-1类似物和DPP-4抑制剂两类药物均获FDA审批，并已用于临床治疗糖尿病，已显示出良好的安全性和有效性。从目前临床数据看，GLP-1类似物对升高GLP-1水平，降低HbAlc和餐后血糖，发挥延迟胃排空，减少热量摄入，改善β细胞功能等作用似乎优于DPP-4抑制剂。天然GLP-1的长效类似物利拉鲁肽，与天然GLP-1分子结构相比，利拉鲁肽有一个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然GLP-1有97%同源性。利拉鲁肽除具有GLP-1的功效外，因脂肪酸侧链的存在，其分子不易被DPP-4降解，并能与白蛋白结合，有较高的代谢稳定性，半衰期长达12～14 h，仅需1.8 mg/次，1次/d注射就能起到良好的降糖效果[1]。

2 利拉鲁肽的临床应用

2.1 利拉鲁肽提供直接的胰岛β细胞保护作用 体内研究显示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促进β细胞再生和修复，增加β细胞增生和新生，并抑制β细胞的凋亡，可提高β细胞质量和数量[2-4]，并可作用于胰岛β细胞，改善β细胞功能，提高β细胞葡萄糖敏感性，促进胰岛素的合成与分泌。一项体外研究显示，利拉鲁肽可对抗低密度脂蛋白对胰岛β细胞增生的抑制作用，并抑制IL-1β诱导的β细胞凋亡，促进β细胞增生。利拉鲁肽还可以作用于胰岛α细胞，强烈抑制胰高血糖素释放，也可以作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌(生长抑素又可参与抑制胰高血糖素的分泌)[5]。研究表明，利拉鲁肽可显著改善T2DM患者的血糖情况。利拉鲁肽通过两种途径维持β细胞的量：①直接作用于β细胞或胰岛前体细胞GLP-1受体，激活受体后信号传导以促进β细胞增生、新生，抑制β细胞凋亡。②降低升高的血糖和游离脂肪酸，抑制糖毒性和脂毒性，间接保护β细胞。

2.2 利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性降糖 利拉鲁肽能自动双向调节血糖，作为肠促胰素，是在营养物特别是碳水化合物的刺激下才释放入血，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，即只有在血糖水平升高时才促进β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。当血糖水平正常时，不会使其进一步降低，故称之为“聪明降糖”。利拉鲁肽的这种特性避免了严重低血糖的发生。这一特点是胰岛素和其他降糖药所没有的。利拉鲁肽还可通过提高胰岛素敏感性，间接作用于肝脏、肌肉和脂肪组织，减少葡萄糖生成，增加葡萄糖摄取和储存。利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性促胰岛素释放的作用机制尚未阐明，推测与KATP、Kv通道和胰岛素囊泡胞吐作用相关[6]。

2.3 利拉鲁肽具有多种降糖外疗效 利拉鲁肽不仅可保护β细胞，降低血糖，还可以作用于其他部位，产生降糖外效应。

2.3.1 减轻患者体质量 研究表明，利拉鲁肽可通过多种途径产生降低体质量的作用。包括抑制消化道蠕动和胃液分泌，抑制食欲和摄食，延缓胃内容物排空。此外，还可以作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，使人体产生饱腹感和食欲下降，使体质量减轻。

2.3.2 调节血压、血脂等心血管危险因素 研究结果显示：利拉鲁肽可降低收缩压，对舒张压无影响；降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG)水平，并降低脑钠肽(BNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)等心血管危险标志物水平，提示了多重心血管危险因素干预作用。

2.3.3 利拉鲁肽直接心血管效应 ①可改善心肌梗死患者心功能。扎罗斯(Lazaros)等在成功接受血管成形术后左室射血分数(LVEF)＜40%的急性心肌梗死患者中，进行了一项探索性研究，观察GLP-1持续静注72 h能否改善患者心功能[7]。结果显示，LVEF从29%±2%增至39%±2%，P＜0.01；整体室壁运动分数指数从1.94±0.11降至1.63±0.09，P＜0.01；局部室壁运动分数指数从2.53±0.08降至2.02±0.11，P＜0.01。而其作用与患者急性心肌梗死部位或是否存在糖尿病史无关。动物研究提示，GLP-1可缩小心肌梗死模型小鼠的心肌梗死范围[7]。②可改善心力衰竭患者心功能。有研究心功能Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭患者，观察在标准治疗基础上加用5周GLP-1的疗效和安全性。结果显示GLP-1组患者的心功能及生活质量指标均显著改善。左室射血分数从21%增至27%，P＜0.01；心肌最大氧耗量从10.8 mL/(kg·min)增至13.9 mL/(kg·min)，P＜0.001；6 min步行距离从232 m增至286 m，P＜0.001；明尼苏达心衰生活质量评分(MNQOL评分)，从64分降为44分，P＜0.01；而对照组患者上述指标无改变[7]。而且GLP-1无论是对糖尿病还是非糖尿病患者，都有益处。③GLP-1可改善内皮功能。经超声影像观察肱动脉直径，输注GLP-1还可显著提高血流介导的血管舒张，改善内皮功能，同时患者的胰岛素抵抗并未显著改善，提示内皮功能改善不太可能因为胰岛素敏感性改善，而可能通过GLP-1受体信号传导改善血流[7]。利拉鲁肽还可以作用于中枢神经，增强学习和记忆功能，并起到保护神经的效应。

2.4 利拉鲁肽的临床疗效 LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列研究在全球40多个国家进行，共纳入4 000余例T2DM患者，对利拉鲁肽进行了多方位的比较。目前，已公布的6项相关研究[8-13]证实，利拉鲁肽全面显示了优异的临床效果。无论是单独应用利拉鲁肽，或是利拉鲁肽与格列美脲、二甲双胍或噻唑烷二酮类合用与对照组相比，利拉鲁肽组均显示出良好的降糖效果。利拉鲁肽改善患者血糖控制的效果显著优于格列美脲，其与磺脲类联合，有利于控制难治性高血糖。而且，与口服药相比，经饮食和锻炼进行生活方式干预的未曾使用降糖药的患者初始使用利拉鲁肽治疗，血糖持续降低，HbAlc降幅更大，提示在糖尿病较早阶段使用利拉鲁肽可能有益。由于严格的血糖依赖作用，极少出现低血糖，并具有GLP-1的所有良好效应，与天然GLP-1的高度同源，作为GLP-1类似物，利拉鲁肽作用时间长，仅需1.8 mg/次，1次/d，用量固定，无需根据血糖水平和进餐次数调节用量，减少了血糖监测次数，减轻了病人的痛苦，深受糖尿病患者的青睐。

2.5 利拉鲁肽的不良反应与安全性 利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性，单独应用极少引起低血糖，这在多项研究中得到证实。此外，利拉鲁肽与天然GLP-1的同源性很高，也成为其安全性的重要保障。在LEAD研究中，除发现其可能引起恶心等轻度不良反应外，未见其他不良事件的发生。研究提示，与其他GLP-1类似物相比，利拉鲁肽的抗体产生很少。

总之，利拉鲁肽的循证证据日益丰富，利拉鲁肽充分保留了天然GLP-1的多项生理活性，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，安全有效降糖，并可能对血压、血脂等多种心血管危险因素有干预作用。利拉鲁肽有望今明两年在我国上市，为T2DM的治疗提供新的选择。

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