B类Ⅰ型清道夫受体的研究进展1)

常冠楠,徐 新,张社兵

清道夫受体(scavenger receptor class B type I,SR-BI)是第一个在分子水平上得到确证的高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)受体,最早是由Brown和Goldstein等在20世纪七十年代末在以乙酰化氧化低密度脂蛋白(LDL)为配体克隆的清道夫受体家族中作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的。1996年,Acton等发现选择性吸收是通过SR-BⅠ介导的,迄今为止在所有已经阐明一级结构的脂蛋白受体中,SR-BⅠ是唯一的真正能够介导细胞与HDL作用的膜受体。SR-BⅠ除与HDL以高亲和性结合,还可与天然的低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白、LDL、磷脂酰丝氨酸、阴离子磷脂等结合。

体内SR-BⅠ表达相对广泛,主要表达于肝脏和固醇激素生成组织(如肾上腺、卵巢、睾丸等),且在脑、肠等细胞及巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、角质形成细胞、血小板及人类胎盘细胞中均有广泛表达。

1 SR-BⅠ的结构

SR-BⅠ是一种细胞表面糖蛋白,分子量为57 kD,由509个氨基酸组成。人SR-BⅠ定位于第12号染色体上12q24.22qter位。基因全长75 kb,包括13个外显子和12个内含子;人、豚鼠、小鼠和牛SR-BⅠ的 DNA序列有85%同源性。

SR-BⅠ含有两个胞浆域、两个跨膜域和一个胞外域。结构如马蹄样,由5个区域构成:①一个大的环状细胞外域(403个氨基酸残基)。此区域有9个N连接的糖基化位点,富含半胱氨酸。②两个胞内域:N端(8个氨基酸残基)和C端(45个氨基酸残基)分别连着跨膜域的N端和C端。③两个跨膜域,SR-BI的跨膜域(N端为28个氨基酸残基,C端为25个氨基酸残基)锚定在细胞膜上。

SR-BI的结构有利于其发挥特定的功能:在非极性细胞上,SR-BⅠ胞质域羧基端45个氨基酸与其功能关系不密切,最后15个氨基酸与PDZK1作用,此作用域是SR-BⅠmRNA的表达及其发挥功能所必需的。SR-BⅠ胞外域紧靠C末端跨膜域的部分对SR-BⅠ调节自由胆固醇外流到磷脂颗粒和增加对胆固醇氧化酶敏感的膜自由胆固醇池是必需的;SR-BⅠ胞外域的从C-末端跨膜域至近N-末端跨膜域部分,与SRBⅠ能否表达有关,此部位抗原抗体作用后,SR-BⅠ不表达;SR-BⅠ胞外域192、388位点周围改变,可使其表达较野生型降低50%,且不具有或者仅有很低的HDL结合能力;胞外域另有一些突变可使其表达有所降低,与HDL的结合有所降低,并使其失去对HDL胆固醇酯的选择性吸收。

SR-BⅠ的定位与其在胆固醇流动中发挥作用有关。早期的研究发现示SR-BⅠ定位在浆膜小凹区;但近期的研究发现,在光镜和电镜下观察,多种类型细胞的浆膜小凹区中均未发现SR-BⅠ。SR-BⅠ并没有和小凹蛋白1联合定位,而是在浆膜微绒毛区发现了SR-BⅠ群或簇[1]。

2 细胞信号转导

SR-BI作为一种具有多配体结合特性的膜受体,不同配体与其结合后可介导细胞内不同信号事件及生物学效应[2]。

2.1 HDL-SR-BⅠ介导的信号转导通路

2.1.1 HDL-SR-BⅠ-Ras/PKC-MAPK HDL与SR-BⅠ结合后,激活Ras及其下游的MAPK通路,且这一过程不依赖PKC;而当Ras-MAPK通路活化过程受阻后,HDL-SRBⅠ可以通过PKC途径来弥补活化M APK途径。这一信号转导路径能介导调节SR-BⅠ选择性脂质摄取活性,其中由SRBⅠ介导PKC的活化能增加SR-BⅠ选择性脂质摄取活性[3]。

2.1.2 HDL-SR-BⅠ-PDZK1-Src-PI3K-Akt/MAPK-Rac HDL与SR-BⅠ结合后,SR-BⅠ羧基末端PDZ结合域与胞浆内的PDZK1蛋白衔接,进而激活src家族激酶,刺激PI3K/Akt途径或PI3 K/MAPK途径激活Rac,进而使内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的1179位丝氨酸磷酸化、增强eNOS活性,并促使内皮细胞形成伪足、迁移[4]。

2.2 非HDL类配体-SR-BⅠ介导的信号通路

2.2.1 LDLs-SR-BⅠ--MKK3/MKK6--ERK/p38MAPK Bulat等[5]体外实验证明,LDLs可激活成纤维细胞p38M APK,增强细胞损伤修复的能力,且这一作用依赖SR-B1、M KK3/MKK6,但不依赖 Ras、PI3K。同时,LDLs还可以由SR2B1介导促进ERK的磷酸化。

2.2.2 SAA-SR-BI-ERK/p38MAPK 血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)是一种两亲性蛋白,凭其两亲性的α螺旋结构与SR-BI结合,进而活化肝细胞及巨噬细胞中的ERK1/2与 p38MAPK,发挥结合、摄取及促炎症作用[6]。

2.2.3 PS-SR-BI-GU LP-ERK/p38M APK-Rac 凋亡细胞细胞膜上的磷脂酰丝氨酸(PS)与吞噬细胞SR-BI胞外区第33与第191位氨基酸结合,SR-BI羧基端的胞浆区结合并活化胞内的吞食衔接蛋白(engulfment adapter protein,GULP),继而增加ERK、p38MAPK的磷酸水平,进一步活化 Rac,使肌动蛋白骨架重排,最终实现吞噬凋亡细胞过程[7]。

3 生物学功能

3.1 SR-BⅠ调节脂质代谢HDL-C的明显减少和增多。

SR-BⅠ介导FC流出是通过一种含磷酸卵磷脂(PC)接受体发挥作用的。研究证实富含PC的HDL或血清能增强SR-BⅠ介导的胆固醇流出,而用磷脂酶A2(PLA2)处理损耗HDL-PC则会降低SR-BⅠ介导的流出。HDL-PC是通过对高密度脂蛋白亚类HDL3磷脂酰胆碱和鞘磷脂含量的调节来参与SR-BⅠ介导的FC流出的。作用于HDL的脂肪酶类型决定FC的流出途径,且其酯解的程度决定FC经这条途径移动的效率。

3.1.2 直接影响血浆HDL-C水平 肝脏SR-BⅠ的过度表达引起血浆HDL胆固醇水平降低、HDL胆固醇酯清除增加以及胆汁中胆固醇组分和胆固醇从肝脏转运至胆汁的程度增加。而且,SR-BⅠ基因敲除小鼠和肝脏SR-BⅠ表达降低的小鼠都表现出血浆HDL胆固醇浓度增高、选择性HDL胆固醇清除减少、肾上腺胆固醇含量下降以及胆汁中胆固醇浓度和分泌的减少。

3.1.3 其他脂质代谢方面的功能 SR-BI在脂质代谢方面的功能还可以增强外周细胞网状胆固醇流出、血浆HDL游离胆固醇的快速肝脏清除及其分泌至胆汁、增加细胞胆固醇体积、改变胆固醇在浆膜结构域的分布。

3.2 SR-BⅠ在一氧化氮代谢方面的作用 SR-BⅠ介导内皮一氧化氮合酶(eNOS)活化一氧化氮(NO)合成的增加是HDL和载脂蛋白(apo)A-I发挥抗动脉粥样硬化效应的关键事件。HDL能促进野生型鼠主动脉内皮释放NO,却不能促进SR-BⅠ基因敲除鼠主动脉NO释放。对转染eNOS的SR-BⅠ的ECs和COSM6细胞的研究发现,HDL能诱导eNOS1179位点的丝氨酸磷酸化,蛋白激酶B(Akt)的显性负突变能抑制HDL介导的磷酸化和激酶活性,而且还发现PI3K抑制或者PI3K的显性负突变也能阻断HDL诱导的eNOS磷酸化。采用酪氨酸激酶抑制剂活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径,能诱导eNOS表达[10]。已有体外资料显示,HDL还能以NO非依赖方式通过SR-BⅠ介导 Rac GTPase活化,刺激内皮细胞迁移[11]。

相似于体外发现,体内研究也显示HDL通过SR-BⅠ在胞膜小窝凹陷处聚集,通过神经酰胺作用激活位于小窝处的一氧化氮合酶(eNOS),刺激内皮细胞迁移并产生NO,维持血管单细胞内皮层的完整性,对血管起到保护作用[4]。

3.3 SR-BⅠ介导肝炎病毒感染 丙型肝炎病毒(HCV)进入肝细胞繁殖是引起慢性肝病的关键,但目前对参与HCV识别、。黏附、进入肝细胞的表面分子还不清楚。最近,已经表明SR-BⅠ能够和HCV的包装糖蛋白E2相互作用,提示SR-BⅠ可能在HCV进入宿主细胞的这个特殊阶段发挥作用[12,13]。同时利用具有传染性的HCV假模标本颗粒(HCVpp)也发现SR-BⅠ参与了HDL和HCV包装糖蛋白E2间的作用,介导HCVpp进入胞内过程。Philips等[14]鉴定出了分枝杆菌感染细胞必需的特殊因子-Peste,它也是属于CD36超家族成员。另有研究显示人SR-BⅠ可与不同基因型(la和1b)HCV来源的E2包膜蛋白结合,而CD36则不具有此功能,说明人 SR-BⅠ与HCV的结合具有种属特异性和选择性。这些研究结果在理论上提示SR-BⅠ极有可能介导HCV进入细胞。

3.4 参与疟疾感染过程 2008年德国领先的基于高级核糖核

3.1.1 介导的胆固醇双向转运 B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)在多种细胞的表达可刺激细胞与细胞外受体间固醇的双向运动,即SR-BⅠ不仅介导胆固醇酯从脂蛋白选择性摄取到肝脏和类固醇生成组织,而且介导胆固醇从外周细胞流出到HDL。

目前这方面的细胞机制目前仍然不清楚,但有人提出了3种模型:第一种模型是HDL颗粒的磷脂单层和细胞膜外小叶的部分融合使HDL中心脂质转运;第二种是SR-BⅠ形成非水通道,胆固醇酯通过这个通道,由浓度梯度从HDL颗粒转移到细胞膜;第三种称为细胞内吞的途径,即HDL整个颗粒被吸收入胞内,然后胆固醇酯被移除,HDL被分泌出胞外,再介导脂质的吸收,重复这个过程。

3.1.1.1 介导HDL选择性摄取 自从发现SR-BⅠ具有HDL高亲和力受体的功能后,大多数关于SR-BⅠ的研究都集中于研究它作为一种细胞表面HDL受体时的活性。SR-BI通过“选择性摄取途径”将HDL胆固醇酯传递给肝脏和类固醇激素生成组织。此过程分为两步:

第一步,脂蛋白结合SR-BⅠ的细胞外结构域。李兰松等[8]通过报告基因及酵母交配试验确认了SR-BⅠ的胞外域部分和apoA-I之间的确存。改变野生型apoAI的构造可以调节HDL和SR-BI的结合(第一步),但是并不能够改变随后脂质转运的效率(第二步)。

第二步,将脂质选择性转移到浆膜上,扩散入细胞内SR-BⅠ在肝细胞表面定位依赖于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活性,而且还有研究发现[3]SR-BⅠ的选择性脂质摄取受细胞内信号级联放大系统调节。

3.1.1.2 介导细胞游离胆固醇的流出 除了介导从脂蛋白到细胞的选择性脂质摄取外,SR-BⅠ还能介导非酯化胆固醇在脂蛋白和细胞之间的双向运动,其程度有赖于HDL颗粒和浆膜之间的胆固醇浓度梯度。

SR-BⅠ的表达水平决定了FC的流出率和细胞胆固醇稳态。SR-BⅠ的表达可能影响了细胞内PAT家族等脂滴包被蛋白(perilipin)的表达水平,从而加速胆固醇流出。研究表明[9]小鼠肝脏中SR-BⅠ的下调或过表达会分别导致肝脏摄取酸干扰(RNAi)研究服务的专业公司Cenix BioScience GmbH、美国RNAi治疗公司Alnylam制药公司和位于葡萄牙里斯本的生物药研究中心Instituto de Medicina Molecular在《Cell Host Microbe》杂志上公布了他们所进行的联合研究结果,描述他们发现并在体内试验中验证了肝脏摄取胆固醇的一种主要调节因子SR-BⅠ是疟疾感染的一种关键宿主因素。这项新的研究发现第一个提出了对胆固醇代谢与疟疾感染之间分子联系的描述,该研究资料可能会引出新的疟疾治疗方法,包括RNAi治疗。

3.5 SR-BⅠ在其他方面的作用 在哺乳动物(尤其是啮齿类),HDL在转运脂质方面起着重要的作用,包括胆固醇和脂溶性维生素。所以可想而知,SR-BⅠ缺陷的小鼠将出现多种生理功能的异常,较明显的有以下几方面。

3.5.1 红细胞的生长障碍 SR-BⅠ参与对病原体的识别和清除,同时也对丧失唾液酸的陈旧红细胞的清除,利于正常红细胞的成熟。研究发现,SR-BⅠ基因敲除小鼠血细胞表现为分化到最后阶段后终止,在SR-BⅠ和apoE双基因敲除小鼠体内的红细胞无细胞核,血红素含量正常,表现出网织红细胞前中间产物的特征:大红细胞、形状不规则、巨大的自噬体。

3.5.2 雌性生殖系统卵母细胞发育障碍 SR-BⅠ基因敲除小鼠中脂蛋白代谢异常是导致该类雌性小鼠不孕的显著原因。研究发现,SR-BⅠ基因敲除小鼠体内脂蛋白结构、含量的异常导致排出的卵细胞有功能障碍,在排出后不久,卵细胞的活性就大部分丧失,其黄体酮量,发情期及卵巢的形态都与正常小鼠一样,排卵数量也正常,在所有SR-BⅠ基因敲除雌性小鼠经交配后,受精卵在重新移植后不久就会死掉。说明SR-BⅠ是正常孕育所必需的。这一发现提示,脂质紊乱可能是人类女性某些类型不孕症发生的基础[15]。

3.5.3 与AGE相互作用 高级糖基化终产物(AGE)能被SR-BⅠ有效的识别和降解,说明SR-BⅠ也是AGE的受体。AGE不影响SR-BⅠ与 HDL的结合,但能显著抑制SR-BⅠ对HDL-CE的摄取。说明AGE蛋白能显著抑制胆固醇逆转运过程中的CE选择性摄取,进而加速了糖尿病诱导的动脉粥样硬化[16]。

3.5.4 促进胆结石的形成 胡海等[17]对胆囊胆固醇结石和无胆石症对照者测定血清脂质、胆汁成分和计算胆汁胆固醇饱和指数,以实时定量PCR法测定肝脏SR-BⅠ和LRH-1 mRNA的表达量。发现胆固醇结石病人的肝脏 LRH-1、SR-BⅠ表达增高,其可能参与了胆固醇过饱和胆汁形成,并促进了胆固醇结石形成。

4 抗动脉粥样硬化作用

现普遍认为SR-BⅠ在动脉粥样硬化中的作用是一种保护作用。从SR-BⅠ的生理功能角度考虑,SR-BⅠ主要从四方面影响AS的发生、发展:①介导肝脏摄取和胆汁分泌HDL胆固醇,从而促进胆固醇逆向转运,抑制动脉粥样硬化的发生;②动脉粥样硬化斑块中巨噬/泡沫细胞内SR-BⅠ的表达:能影响胆固醇在细胞和HDL之间的流动;③阻止血浆中致动脉粥样硬化性脂蛋白的聚集;④通过HDL介导eNOS的活化,从而影响内皮一氧化氮的生成,起到抗动脉粥样硬化的作用。

SR-BⅠ对动脉粥样硬化的影响主要是介导产生菌体类激素的组织器官和肝脏实质细胞选择性地摄取胆固醇及巨噬细胞的胆固醇外流(即胆固醇逆转运)。这可能是SR-BⅠ具有抗AS作用的主要原因。

人类流行病学资料显示,肝脏SR-BⅠ表达水平与动脉粥样硬化呈负相关。鼠肝脏SR-BⅠ过表达不仅明显减少血浆HDL水平,而且还能减缓AS进程。相反,鼠SR-BⅠ基因敲除或下调可导致HDL水平大幅度增加,显著加快了AS进程。

5 表达的调节

SR-BⅠ的表达受到应激、饮食、激素、代谢和药物等一系列因素的调节。

5.1 肝脏特异性模式调节 SR-BⅠ在肝脏的调节与在其他类固醇组织中不完全一致,具有细胞类型特异性模式。肝脏和小肠上皮细胞中一种与SR-BⅠ的C端存在相互作用的衔接子蛋白PDZK1,能调节SR-BⅠ的表达,但在肾上腺或巨噬细胞中却不能 。而这些细胞中同样存在一种小的PDZK1相关蛋白(SPAP),它能以一种肝脏特异性模式下调PDZK1,从而引起继发的肝脏SR-BⅠ表达下调,但在肾上腺或巨噬细胞中对SR-BⅠ水平无影响。

5.2 激素调节 促激素通过cAMP/蛋白激酶A(PKA)信号转导途径刺激SF-1和C/EBP等转录因子的转录功能从而对SR-BⅠ的表达进行调控;高剂量的雌激素能够显著增加SR-BⅠ在肾上腺和卵巢黄体细胞中的表达,但可使肝脏实质细胞SR-BⅠ表达水平下降,而睾酮可以剂量依赖性上调SR-BⅠ的表达;类固醇激素生成细胞中,SR-BⅠ的表达通过cAMP蛋白激酶A信号转导途径被营养性激素所调节,如有规律的使用促肾上腺皮质激素后,肾上腺皮质和类固醇激素生成组织中的SR-BⅠ表达均升高。

5.3 葡萄糖及胰岛素参与的调节 彭扬等[18]研究发现,用不同浓度葡萄糖和(或)胰岛素处理U937巨噬细胞,研究其对巨噬细胞清道夫受体SR-BⅠ表达的影响,结果表明基础生理水平胰岛素促进巨噬细胞SR-BⅠ蛋白表达,而胰岛素浓度达到100 μ U/mL以上时,SR-BⅠ表达反而下降。胰岛素水平的变化对SR-BⅠmRNA表达无显著影响。葡萄糖与胰岛素水平同时升高对巨噬细胞SR-BⅠ明显的下调作用也许与代谢综合征同时存在2型糖尿病患者动脉粥样硬化发生较早,发展迅速有关。

5.4 血流动力学的调节 凌生林等[19]研究发现,SR-BⅠ在低切应力(4.2 dyne/cm2)作用下表达减弱;低切应力可能通过下调B族Ⅰ型清道夫受体的表达,降低胆固醇的逆转运,促进血管动脉粥样硬化的发生。

5.5 药物靶点调节随着对SR-BⅠ认识的加深,越来越多的研究致力于将SR-BⅠ作为一个新的药物靶点来调节血脂、抗AS。研究发现,贝特类药物在肝脏下调SR-BⅠ水平,在巨噬细胞上调SR-BⅠ水平,而在肾上腺中对SR-BⅠ水平无影响[20]。普罗布考能增加人肝脏SR-BⅠ的表达,但该效应可能存在种属特异性[21]。阿司匹林亦能诱导人THP-1巨噬细胞SR-BⅠ的表达[22]。尹小波等[23]研究发现,丙丁酚可以上调高脂高胆固醇饲养小鼠肝脏的SR-BⅠ和PPAR7的表达。赵培等[24]证实刺芒柄花素通过上调SR-BⅠ蛋白的表达来减轻外周组织胆固醇的蓄积,预防延缓AS病灶的形成。

6 展 望

SR-BⅠ是一个生理性的HDL受体,它可改变膜上胆固醇的分布,调节HDL颗粒的摄取和再分泌,导致多种生理功能的改变。但目前对SR-BⅠ的研究仍有不少空白,例如:①SRBⅠ对胆固醇酯的转运/选择性摄取的机制以及在巨噬细胞及胆固醇外流中的生理作用至今还没有完全阐明,其作用的分子基础更不清楚。②尽管SR-BⅠ在HDL代谢中的作用已经明确,但它在LDL或apoB类脂蛋白代谢中的作用尚不清楚。

目前为止研究SR-BⅠ的功能和胆固醇逆转运机制大多是用动物模型,而动物试验与人体研究是有一定差距的;其次对SR-BⅠ的研究多采用细胞培养的方法,将提纯好的脂蛋白、酶、转运蛋白作为研究试剂进行研究,由于体内、体外的条件不同,受体内微环境调节的影响很大,所以这些研究的结果一致性如何都需进一步考察。但有理由相信,SR-BⅠ将成为一个非常吸引人的寻找治疗心脑血管疾病药物的新靶点。通过寻找可调节SR-BⅠ活性和表达的药物或使用SR-BⅠ基因疗法,将对临床应用有重要意义。

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