脂蛋白（α）及其循环复合物在急性冠脉综合征中的作用和机制

罗根艳，赖卫国，林 嘉，邱银冰

（江西省赣州市人民医院老年科，江西赣州 341000）

急性冠脉综合征（ACS）包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死及ST段抬高性心肌梗死[1]。不稳定斑块破裂和随之发生的血小板聚集、血栓形成是导致ACS的最主要机制[2-3]。最近，越来越多的研究表明脂蛋白（α）[lipoprotein（α），Lp（α）]在 ACS 不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起着重要的作用，并已有研究证实了Lp（α）循环复合物的存在。因此，深入了解Lp（α）及其循环复合物对急性冠脉综合征的危险评估和作用机制将具有很大的临床意义。

Lp（α）由挪威遗传学家Berg[4]于1963年首先发现并命名。2000 年，Gambhir等[5]研究认为 Lp（α）是动脉粥样硬化（AS）的危险因素。 1987年，Mclean等[6]报道 Lp（α）中的载脂蛋白（α）[apo（α）]与纤溶酶原（plasminogen，PLg）具有高度同源性，从而认为Lp（α）还可能与纤溶系统有关。这引起了医学界的极大关注，促使人们更深入地研究和认识这一特殊的脂蛋白分子。

1 Lp（α）的结构特征及分布

Lp（α）由脂质和蛋白质两部分组成，其脂质成分与低密度脂蛋白（LDL）极其相似，但 Lp（α）含有独特的 apo（α）。由于apo（α）基因位于6号染色体长臂2区7带（6q27）的邻近区，含有Kringle环状样结构，与PLg基因中第4个环状样结构氨基酸序列有75%～85%的相同，这就决定了apo（α）与纤维蛋白溶酶原有高度同源性及交叉免疫反应性。

2 Lp（α）在急性冠脉综合征中的作用及机制

病理资料结果显示，不稳定型心绞痛患者破裂斑块中Lp（α）含量明显高于稳定型心绞痛患者[7-8]。越来越多的临床研究也支持Lp（α）与急性冠脉综合征之间的明确相关性[9-10]。

2.1 Lp（α）对血管壁的作用

Lp（α）在血管内皮下定位与停留并作用于内皮细胞，促进平滑肌细胞增生，参与急性冠脉综合征的形成。

2.1.1 Lp（α）在血管内皮下定位与停留 Lp（α）在血管内皮下定位与停留是其引起单核细胞移行、脂蛋白氧化、泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖的前提条件[11]。Lp（α）易沉积于血管壁，因为其有与细胞外基质成分结合的能力。apo（α）与血浆纤溶酶原结构相似，当动脉壁损伤后，Lp（α）即潜入动脉壁，其apo（α）可结合纤维蛋白，但因apo（α）的蛋白酶区域无活性，故它不能像纤溶酶那样水解纤维蛋白，结果使Lp（α）纤维蛋白复合物沉积在动脉中。总之，大量Lp（α）停留并聚集于血管壁造成一种抗纤溶环境，促进泡沫细胞形成、脂肪斑块形成及平滑肌细胞增殖。

2.1.2 Lp（α）作用于内皮细胞 现在研究认为内皮功能不全是AS的早期特征。Allen等[12]研究表明，Lp（α）诱导细胞内游离钙离子浓度升高，从而刺激血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、E-选择素（E-selectin）在培养的人冠状动脉细胞中的表达。当血管内皮细胞受损后，Lp（α）可促进白细胞对血管内皮的黏附性及向血管内皮的转移，在动脉粥样硬化早期阶段发挥作用。Galle等[13]研究发现，Lp（α）可以诱导内皮细胞的凋亡。近来研究表明，Lp（α）可以诱导内皮细胞的肌动蛋白应力纤维形成，从而导致内皮细胞的渗透性增加[14]。

2.1.3 Lp（α）促进平滑肌细胞增殖 平滑肌细胞增殖是AS斑块的重要病理特征，研究证实天然Lp（α）有明显促平滑肌细胞增殖的效果[15]。 Lp（α）可降低转化生长因子-β（TGF-β）的活性，刺激平滑肌细胞迁移并增殖[16]。有报道称在不稳定型心绞痛患者中，Lp（α）在斑块中的沉积区域与平滑肌细胞在血管内膜中的增殖程度有关[17]。

2.2 Lp（α）对凝血纤溶系统的作用

2.2.1 Lp（α）干扰纤溶系统 apo（α）结构与 PLg有高度同源性，Lp（α）就可以通过apo（α）与 PLg竞争性地结合位于内皮细胞、单核细胞和血小板等表面的PLg受体，干扰纤溶酶原转变为纤溶酶。血中Lp（α）呈高浓度时，与PLg竞争性地结合PLg受体的几率增大，使PLg丧失功能的数量增多，使纤溶酶形成减少，从而减少血栓溶解。同时Lp（α）还竞争或抑制纤维蛋白原、纤维蛋白及其分解产物上的PLg受体，导致高凝状态和血栓形成前状态，促进血栓形成。Lp（α）也可以与组织纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）竞争性地结合组织纤溶酶原激活剂（t-PA）。 Lp（α）是 t-PA 的抑制因子[15]，增加 PAI-1的活性[16]，干扰纤溶系统的平衡。Lp（α）还能上调内皮细胞表达PAI-1[17]。

2.2.2 Lp（α）干扰血小板功能 血小板在急性冠脉综合征的病理形成中发挥着重要作用，血小板聚集血栓形成及随后的冠脉狭窄是ACS的主要特点。研究表明，高浓度的Lp（α）可与数量增多的血小板相结合，Lp（α）对血小板的活化起促进作用；Lp（α）能使血小板蛋白激酶C底物47 kD蛋白磷酸化反应增强，是其活化血小板的标志[18-19]。

2.3 Lp（α）自身氧化[OX-Lp（α）]及其循环免疫复合物[Lp（α）-IC]

Lp（α）含有多种不饱和脂肪酸，在机体抗氧化能力降低、抗氧化剂减少时，Lp（α）与低密度脂蛋白一样可发生氧化修饰。研究发现，Lp（α）虽以同样的方式被氧化，但OX-Lp（α）被氧化的程度明显大于OX-LDL。这可能由于Lp（α）含有较少的抗氧化物质如维生素E、β-胡萝卜素而含较高量的游离脂肪酸或Lp（α）而易被氧化敏感性更高有关。Lp（α）氧化修饰后，结构和特性都发生了改变。一方面，OX-Lp（α）增强了与巨噬细胞-清道夫受体的结合，从而更加促进了泡沫细胞的形成；另一方面，OX-Lp（α）与PLg同源性增大，更具有致病性，OX-Lp（α）能更有效地与PLg竞争特有细胞表面的PLg受体，干扰纤溶系统，促进血栓形成。

OX-Lp（α）也作用于内皮细胞，一方面诱导内皮细胞的凋亡。实验表明，OX-Lp（α）诱导人脐静脉内皮细胞凋亡作用远强于n-Lp（α），但其如何传递刺激信息而调控凋亡有待进一步研究。另一方面促进内皮细胞活化，分泌细胞因子及黏附分子等。OX-Lp（α）能促进人脐静脉内皮细胞活化，使P-选择素（P-selectin）和血小板衍生生长因子（PDGF）表达增加[20]。赵水平等[21]还对 LDL、n-Lp（α）、OX-LDL、OX-Lp（α）四种脂蛋白的作用进行比较，结果显示OX-Lp（α）的作用最强，支持OX-Lp（α）比OX-LDL具有更强的致动脉粥样硬化作用的观点。

OX-Lp（α）同OX-LDL一样可以启动免疫应答，产生自身抗体，进而与之结合，形成IC。Romero等[22]报道某些患者体内存在抗OX-Lp（α）自身抗体，提示体内可能存在Lp（α）-IC，那么针对氧化型脂蛋白（α）中氧化部分的免疫炎症反应可能参与动脉粥样硬化的发生及发展。Wang等[23]发现冠心病患者血浆 Lp（α）-IC 水平明显升高，并且与 LDL-C、apoB、TC、TG和Lp（α）水平呈正相关，与HDL-C和apoA1水平呈负相关；LDL-IC、Lp（α）-IC均明显增加细胞胆固醇酯含量，导致泡沫细胞的形成，且效果强于OX-LDL和OX-Lp（α）。

3 结语和展望

ACS已经成为全球关注的临床综合征。研究表明，Lp（α）及其循环免疫复合物在ACS的发生及发展过程中起着重要的作用，Lp（α）-IC有望成为新的ACS的预测指标，但Lp（α）及其循环免疫复合物在ACS中的具体机制尚不明确，有待进一步研究。另外，由于Lp（α）在常用的实验动物中缺乏表达，导致动物模型在探索Lp（α）功能中的使用受到阻碍。然而，表达人类Lp（α）的转基因鼠和兔[24]将会弥补这一遗憾，必将发挥重要作用。

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