他汀类药物在心血管疾病中多重效应分析

张泽锋,马海燕

在心血管疾病一级和二级预防中,他汀类药物(Statins)明显降低致命性和非致命性心血管疾病的事件。他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过阻断HMG-CoA转变为胆固醇的前体甲羟戊酸,并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR),使得胆固醇的合成减少,清除增加,从而显著降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度,另外通过抑制肝细胞合成载脂蛋白B-100,从而降低三酰甘油,他汀类药物对心血管益处通常认为是降低LDL-C水平,随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入,人们发现他汀类药物产生的获益远大于降脂作用本身,并且观察到使用他汀在其降脂作用尚未显现时即可产生获益,提示他汀有独立于降脂作用之外的其他作用,称之为他汀类药物的多效性。现已发现和证实的作用包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、稳定斑块、修饰心肌重构、改善凝血功能、减少神经内分泌激活、刺激内皮祖细胞分化、减少骨质吸收及抗肿瘤等。本文就其在心血管疾病中多重效应的研究作一综述。

1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的病理生理过程不仅是脂质沉积,还包括炎症、内皮功能紊乱、不稳定性斑块、血栓形成和平滑肌增殖等都影响动脉粥样硬化的进程。他汀类药物可改善这个过程。

1.1 炎症 在动脉粥样硬化模型中,Kleemann等报道瑞舒伐他汀能减少动脉粥样硬化的横断面、数量和平均大小,这些益处不仅是降脂单独所致,还有抗炎作用[1]。他汀类药物抗炎的机制与调节炎性核转录因子κ B(NF-κ B)有关。由于他汀类药物可降低Rho蛋白的异戊二烯化,使Rho蛋白不能附着于细胞膜,进而降低了Rho蛋白的生物活性,释放进入细胞核的NF-κ B减少,最终降低黏附分子、炎症因子的表达,促炎因子水平下降。他汀类药物尚能明显降低C反应蛋白(CRP)的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等。在普伐他汀炎症/C反应蛋白评价研究中,普伐他汀治疗组的高敏C反应蛋白(hs-CRP)比对照组显著降低[2]。两个研究都提示血清hs-CRP水平的影响是独立于血清脂蛋白[3]。研究了阿托伐他汀和普伐他汀对急性冠脉综合征病人的影响,血清hs-CRP＜2 mg/L,有较低再发心肌梗死率和因为冠脉事件的死亡,这些均得益于调脂外作用。因此,在分析逆转动脉粥样硬化事件,运用血管内超声成像研究阿托伐他汀和普伐他汀对动脉粥样硬化的影响。多元分析,观察到hs-CRP减少水平降低疾病发病率是与脂蛋白无关[4]。在一级预防中,他汀类药物可起到降低hs-CRP[5]。他汀类药物的抗炎作用也是心血管保护和减少急性冠状动脉事件发生的主要机制之一。

1.2 内皮功能紊乱 早期动脉粥样硬化的标志之一是内皮功能紊乱。糖尿病、高血压、吸烟、LDL升高及高半胱氨酸都可导致内皮功能紊乱,进而导致内皮细胞黏附、渗透性改变。内皮功能正常的情况下,一氧化氮(NO)、舒张因子和内皮素21(ET-21)处于动态平衡,反之,平衡被打破[6]。他汀类药物可通过提高内皮型一氧化氮合酶(eNOS)生物活性改善内皮祖细胞(EPCS)的募集和动员,促进新生血管的生成。他汀类药物动员EPCS呈现剂量依赖性。有学者观察到辛伐他汀增加NO介导内皮舒张。这些影响明显独立于辛伐他汀的降脂作用。

1.3 不稳定动脉粥样硬化斑块 脂质的沉积,巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多,胶原纤维和平滑肌细胞减少,基质金属蛋白酶增加使动脉粥样硬化减少,是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。当斑块破裂时,大量血栓形成,如组织因子释放到血液中,引起血栓和急性冠脉综合征等严重后果[7]。他汀类药物可减少巨噬泡沫细胞的大小和脂纹面积,减少炎症细胞,抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的基质金属蛋白酶(MMPs),稳定动脉粥样硬化斑块。有学者报道普伐他汀治疗2年,明显抑制斑块巨噬细胞增多和再血管化。

1.4 血栓形成 动脉中血小板血栓形成的重要因素是切变应力对血小板的作用和血管性假血友病因子(vWF)的参与,动脉粥样硬化斑块处的狭窄部位导致高切变应力的发生,在vWF存在下,导致血小板聚集,血小板与血液凝固系统之间的相互作用是血栓形成的重要机制。脂质斑块破裂诱发急性血栓形成是急性冠脉事件发生的主要原因。当斑块破裂时暴露出内膜下胶原纤维,激活由组织因子介导的外源性凝血途径,导致急性血栓形成。而他汀类药物可抑制人体巨噬细胞组织因子的表达,抑制外源性凝血过程。他汀类药物可抑制凝血系统的多个环节,促进纤溶、抑制血小板,减少血栓的发生。NO可以减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集,而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集,并且不依赖于血浆胆固醇的水平。他汀类除了抗血小板的聚集作用以外,还通过影响凝血系统发挥着抗血栓形成的作用。他汀类药物可减少人类培养单核-巨噬细胞和内皮细胞的TF表达,且表现为剂量相关性。他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞纤溶酶原激活抑制物1(PAI-1)的合成,增加组织型纤溶酶原激活剂的活性,从而调节纤溶平衡,促使斑块破裂时纤溶而减少血栓的形成。阿伐他汀和普伐他汀诱导PAI-1的生成,调节内皮细胞纤维蛋白溶解因子的表达,抑制血栓形成。

1.5 平滑肌增殖 动脉粥样硬化发病机制原因之一血管内膜平滑肌(SMC)的增殖。成纤维细胞生长因子、血小板来源生长因子等可促进平滑肌增殖,相反,内皮性来源NO能抑制平滑肌增殖。他汀类药物可通过下调血管紧张素(Ang)Ⅱ受体-1,抑制AngⅠ介导的心肌肥厚和纤维化,并能阻断包括下调Rho家族小GTP结合蛋白活性在内,并与心肌肥厚相关的多种细胞内信号通路。另外他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化:一方面,他汀类药物直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成及其mRNA的表达;另一方面,他汀类药物通过调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构。他汀类药物干预这个过程,是通过抑制这些生长因子,同时促进NO产生。其阻断平滑肌增殖的效应可被甲羟戊酸阻断,而不是胆固醇,这个临床益处包括降低支架置入术后和血管成形术后的再狭窄[8]。

1.6 抗氧化效应 在动脉粥样硬化损伤病理发病机制中LDL的氧化被认为是重要一步,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)吸引单核细胞进入血管壁,导致脂肪纹形成和损伤扩大。转化巨噬细胞成泡沫细胞和平滑肌细胞增殖也是一个重要的作用。ox-LDL引起血管紧张度的破坏,损伤正常血管松弛。这个机制包括介导内皮源性NO产生。Rikitake等[9]报道氟伐他汀抗氧化效应,在体和离体动物模型中,氟伐他汀抑制LDL-C氧化,抑制超氧化物的升高他汀类药物中仅氟伐他汀具有这些抗氧化作用。他汀类药物通过阻断Rho家族的小GTP结合蛋白活性,通过下调产生氧自由基的酶和上调抗氧自由基的酶之活性,减少血管氧自由基含量;同时在信使RNA(mRNA)和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶的活性,从而发挥其抗氧化作用。

2 充血性心力衰竭

除心脏功能损伤外,充血性心力衰竭还包括内皮功能紊乱、炎症和神经内分泌失衡等一些症状。Node等报道51例特发性、非缺血性扩张型心肌病的病人,短期低剂量(14周)服用辛伐他汀,与安慰剂组相比较,他汀组病人心功能有明显提高。他汀类药物能降低脑利钠肽(BNP)[10]、炎症因子和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,这些标记物的升高与死亡率相关[11]。Node等[10]提示他汀类药物改善内皮功能与LDL的降低无关。Horwich等[12]回顾性调查从另一角度提示他汀类药物对心力衰竭病人是有益的,研究发现无论是缺血性或非缺血性心力衰竭病人,其明显降低死亡率和急症器官移植,而与胆固醇水平无关。他汀类药物抑制心肌肥厚的病理改变是通过抑制膜中细胞内信号蛋白(Ras,Rho,Rac)异戊二烯化,信号分子通过调节肥厚反应和阻断某种调节心肌肥厚的氧化应激来发挥作用的。在起搏器介导的兔心力衰竭模型的实验中观察到,他汀能显著降低肾交感神经活性,降低血浆肾上腺素浓度,改善心率变异性,调节交感神经张力和自主神经功能。另有研究证实,他汀具有影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的多效性作用,可通过降低血管紧张素转换酶的活性和心肌细胞中的Ang II的水平来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。

3 心律失常

他汀类药物具有抗心律失常效应。临床试验表明其能减少植入型心律转复除颤器(ICD)的冠心病病人房颤、室性心动过速和室颤的发生。二级预防试验结果提示,他汀类药物减少致命性心律失常的发生,这些益处可能归功于低脂减轻缺血负担、多重效应、直接影响跨膜离子流。

4 急性冠脉综合征(ACS)

ACS如心内膜下心肌梗死、不稳定心绞痛等是造成患者死亡和残疾的重要原因,患者多由于动脉粥样硬化斑块破裂而引起出血、血栓而发生ACS。他汀类药物由于可改善细胞内皮功能,具有抗炎、稳定斑块,使部分斑块进展减慢或回缩的功效,故可有效用于ACS。冠心病二级预防研究已证明,他汀药物可有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛,新的证据表明,ACS患者应尽早服用他汀类药物。有关ACS早期他汀类药物治疗的其他正在进行中的研究还有“A ToZ”研究,最初的A阶段研究替罗非班加普通肝素或低分子肝素的作用,其后的Z阶段观察辛伐他汀对心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影响。

5 小 语

目前他汀类药物的多重效应,已引起人们极大的关注,尤其在心血管疾病中的多重效应。能减轻病人病情的恶化,减少心血管不良事件的发生,降低死亡率。使用他汀类药物治疗时,还应高度重视药物间的相互作用。某些药物间的相互作用与细胞色素P450酶代谢系统尤其是3A4同工酶有关,如果合理谨慎地联合用药,临床上发生严重肌病和其他不良反应的可能性将大大减少。他汀类与贝特类药物联合治疗混合性血脂异常可增加肌病危险;与烟酸或烟酸衍生物联用比与贝特类药物联用发生肌病的危险低。烟酸和他汀类药物联用发生肌炎可能与烟酸引起药物性肝炎所致他汀类的药物蓄积有关。他汀类药物与鱼油联用可增加调脂疗效,不良反应未见显著增加。联合用药选择不当,除增加他汀类药物副反应外,也同时增加其他药物的副反应,甚至降低应有的疗效。应避免与他汀类药物同时服用的药物有:红霉素类、克拉霉素、环孢素、奈法唑酮、华法林、伊曲康唑、硝苯地平、维拉帕米、西咪替丁、吉非贝齐、胺碘酮、人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂等。此外,大量饮用西柚汁、酗酒等也增加肌病发生危险。大量循证医学证据表明,调脂治疗可显著降低心血管疾病所致的死亡和相关事件;强化他汀类药物调脂治疗可有效减少急性冠状动脉综合征及冠心病高危患者的心血管事件,可安全有效地用于大部分＜80岁的人群。但他汀类药物多重效应作用的确切机制尚未完全明了,有待进一步研究。

[1]Robert s CG,Guallar E,Rodriguez A.Efficacy and safety of statin monotherapy in older adults:A meta analysis[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2007,62:879-887.

[2]Deedwania P,Stone PH,Bairey Merz CN,et al.Effects of intensive versus moderate lipid lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease:Results of the study assessing goals in the elderly(SAGE)[J].Circulation,2007,115:700-707.

[3]Wenger N K,Lewis SJ,Herrington DM,et al.Treating to new Targets study steering committee and Investigators.Outcomes of using high or lowdose ato rvastatin in patients 65years of age or older with stable co ronary heart disease[J].Ann Intern Med,2007,147:129.

[4]Olsson AG,Schwartz GG,Szarek M,et al.Effects of high dose atorvastatin in patients＞or=65 years of age with acute coronary syndrome from the myocardial ischemia reduction with agg ressive cholesterol lowering[MIRACL]study[J].Am J Cardiol,2007,99:632-635.

[5]Ozova EM,Kiiakbaev GK,Kobalava ZhD.Inflammation and chronic heart failure role of statins[J].The Kardiologiia,2007,47:52-64.

[6]Kjekshus J,Apet rei E,Barrios V,et al.Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure[J].N Engl J Med,2007,357:2301-2304.

[7]Shah R,Wang Y,Foody JM.Effect of statins,angiotensin converting enzyme inhibito rs,and beta blockers on survival in patients≥65 years of age with heart failure and preserved left ventricular sy stolic function[J].Am J Cardiol,2008,101:217-222.

[8]Duncan RE,Sohemy A,Archer MC.Statins and cancer[J].Epidemiology,2007,18:520-521.

[9]Bonovas S,Sitaras NM.Does pravastatin promote cancer inelderly patients:A meta analysis[J].CMA J,2007,176:649-654.

[10]Coogan PF,Rosenberg L,Strom BL.Statin use and the risk of 10 cancers[J].Epidemiology,2007,18:213-219.

[11]Bonovas S,Filioussi K,Flordellis CS,et al.Statin and the risk of colorectal cancer:A meta analysis of 18 studies involving mo re than 1.5 million patients[J].J Clin Oncol,2007,25:3462-3468.

[12]Horwich T B,Maclellan WR,Fonarow GC.Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and nonischemic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2004,43(4):642-648.