毛囊周期发育相关信号通路的研究进展

武晓英,任有蛇,张春香,曹贵东,岳文斌

(1.太原师范学院生物系,山西太原030031;2.山西农业大学动物科技学院,山西太谷030801;3.山西新福瑞沃生物技术工程有限责任公司,山西太原030012)

毛囊的形态发生,是通过表皮角质形成细胞(KC),与特化的真皮成纤维细胞间诱导信号的级联放大,引起表皮角质形成细胞进行定型的毛发特异性分化过程[1]。毛囊的发育分3个阶段：生长期、退行期和休止期。在生长期,毛母质细胞迅速增殖,分化形成毛囊内根鞘和毛干;退行期,毛囊下段发生凋亡,毛乳头上移,当毛乳头到达隆突区下方,毛发进入休止期。毛囊的形成及周期性发育是一个分子调控的过程,靠信号通路这一复杂的网络结构来控制,而不同的信号通路就是通过对促进毛囊发育因子和抑制毛囊发育因子的严格平衡,并将最终信息传递给毛囊及毛囊周围组织,实现对毛囊发育、毛囊活动的启动和休止以及毛囊有丝分裂速率的调节。目前,毛发研究的关键在于找到协调这些不同发育阶段相互转换的分子信号。

1 毛囊形态发生及生长期的相关信号通路

1.1 W nt信号通路 Wnt信号途径是一种参与控制胚胎发育、进化上保守的信号传导途径,在许多动物机体中均有很重要的作用。其中经典的Wnt/βcatenin信号参与了皮肤的生物学过程,具有调控上皮的形态发生、调节毛囊的发育及相关细胞分化的作用[2]。

目前,在生物体内发现的100多种W nt基因,广泛参与了毛囊形态发生和周期性变化的各个环节,对于所有类型毛囊发育的起始阶段和毛囊形态发生都非常重要,尤其在毛囊发生的起始阶段起到重要的作用[3]。有人用流式细胞仪分选出特异表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠的真皮乳头细胞,将这种纯的真皮乳头细胞在富含Wnt的环境中培养,真皮乳头细胞能维持其诱导毛囊生成的特性,提示Wnt信号对真皮乳头细胞有维持作用,并在毛囊间质和上皮之间建立信号传播,调节毛囊生长和毛干结构。

β-catenin是Wnt通路上的一个最重要信号分子,主要在上皮细胞和间质细胞表达。高表达βcatenin能诱导毛囊干细胞分化形成毛囊,而基因突变或β-catenin表达降低则阻断毛囊发育。β-catenin能促进毛囊干细胞从静止期进入增殖期,进而启动毛发周期。在胚胎发生过程中,如果β-catenin发生突变,毛囊上皮细胞芽的形成就被阻断,如果在毛囊形成以后去除该基因,毛发在第1个周期之后便完全脱落,不能再生。进一步研究还证实,βcatenin决定着皮肤干细胞的最终分化方向,缺乏βcatenin时,毛囊干细胞不能分化为毛囊上皮细胞,而仅分化为表皮干细胞,形成表皮各层[4]。

1.2 Hedgehog信号通路 Hedgehog蛋白由Shh、Ihh和Dhh基因编码,Shh是控制毛囊生长和毛囊休止期向生长期转换的因素之一[5],也是胚胎期皮肤毛囊形态发生必需的上皮信号,表现在Shh突变小鼠的胚胎期,皮肤不能出现毛囊发育中正常的上皮内陷,即缺失将在胚胎出芽期阻断毛囊形态发生。M ill等(2005),通过用腺病毒载体将Shh给出生19日龄C57BL/6的小鼠皮下注射,注射处皮肤Shh表达增加,休止期毛囊加速进人生长期,毛囊形态及黑素生成增加。在试验处理后2周,小鼠注射处皮肤与非注射处皮肤相比,前者的新生毛发的速度加快。

1.3 Notch信号通路 Notch基因在细胞分化、发育中起着关键作用。Notch信号通路由Notch受体、Notch配体和CSL-DNA结合蛋白3部分组成。当Notch受体与配体结合后,活化的因子可直接转移至核内,不需要第二信使就可和转录调节子结合而激活Notch信号,促使临近细胞由干细胞状态向发育分化状态转变,从而促进毛囊由休止期进入生长期。

Notch信号途径可以影响到表皮附属器的形成。多种毛囊细胞的生长发育都涉及到Notch信号。脊椎动物中发现 4个Notch同源体,包括Notchl-4,其中Notchl作用最为重要[6]。研究发现活化的Notch-1表达于转基因动物的毛皮质,这种转基因动物的毛发表现为光亮的弯曲波浪状发,说明Notch信号途径参与了毛囊细胞的定向分化或毛乳头对上皮细胞的训导过程。

2 毛囊发育退行期的相关信号通路

2.1 转化生长因子(TGF-β)信号通路 TGF-β1,2,3是TGF-β信号通路的3个同功型家族成员,通过TGF-β-Smad的信号通路调节细胞生长、凋亡和分化。TGF-β1在生长期到退行期转换过程中表达于内根鞘[7]。小鼠用TGF-β1处理可抑制移植胚胎皮肤及器官培养中毛囊生长,诱导毛囊进入退行期,因此,TGF-β1具有促进毛囊进入退行期的作用。TGF-β3与 TGF-β1 相同 ,TGF-β3蛋白在早期毛囊发育的表皮中及随后在收进鞘中的毛囊上皮表达,但TGF-β3基因对毛囊发育及生长周期无任何影响,而且研究证实,缺乏 TGF-β1,只是延迟而不是完全阻断毛囊进入退行期,所以除了 TGF-β家族成员,尚有其他因子参与了毛囊退行期发育。

2.2 表皮生长因子家族(EGF)信号通路 EGFEGFR信号通路系统参与了毛囊的发育和生长期向退行期的转变。用12.5 d或13.5 d的小鼠胚胎皮肤组织建立器官培养,EGF可特异性完全抑制毛囊的形成,且这一作用是可逆的,并特异性作用于毛囊发育的早期,去除 EGFR基因可导致毛囊形成减少[8]。在EGFR缺乏或无功能,小鼠毛发生长期延长,并且外源性EGF可终止羊毛囊的生长期和推迟小鼠毛囊生长期的开始。

3 毛囊发育休止期的相关信号通路

3.1 成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路 FGFFGFR信号通路是通过激活酪氨酸激酶级联放大的作用,向细胞内传递信号。成纤维细胞生长因子5(FGF5)是一个较强的生长抑制因子,分布于毛囊的外毛根鞘,其受体分布于毛乳头细胞、母质细胞和隆突部的干细胞。研究发现在生长期结束之前,毛囊外根鞘细胞可产生FGF5并以旁分泌方式终止细胞分裂引起生长期停止[9]。皮下注射FGF5可抑制生长期毛发生长并促进生长期向退行期转化,最终调节毛囊进入休止期,但FGF5并非是惟一诱导毛囊进入休止期的因子。

3.2 骨形态发生蛋白(BM P)的信号通路 BMP也是TGF-β超家族成员之一,参与皮肤附属器形态发生和出生后毛囊的生长。BM P在胎儿出生后毛囊休止期向生长期转化过程中发挥了重要的作用,它是毛囊生长期启动的抑制剂[10]。休止期毛囊启动生长要求 BMP信号被Noggin的修饰,试验证明,出生后从静止期毛囊激活到生长,与表皮上皮细胞和间叶细胞Noggin的上调有关,Noggin可以在体内诱导出生后静止期皮肤激活毛的生长。Botchkarev等,分析了脱毛术人工性诱导C57BL/6鼠毛囊同步周期后皮肤中BMP BMP-IA受体和Noggin表达状况,他们发现在休止期BM P、BM P-IA受体表达水平很高,而Noggin转录几乎没有。

4 毛囊周期发育的其他相关因子

肝细胞生长因子(HGF/SF)作为一个旁分泌因子可促进小鼠毛发生长、延缓生长期向休止期的转换和轻度诱导生长期。新生小鼠皮肤局部注射HGF/SF可使生长期毛囊生长期延长,并可轻度诱导休止期毛囊向生长期转换,使注射部位毛囊变长变粗。

胰岛素样生长因子1(IGF-1)广泛分布在毛囊、毛乳头及真皮纤维细胞内,对毛囊的上皮和真皮成分均有剌激作用。体外试验表明,外源性IGF-1可以显著促进体外培养的毛囊生长,影响毛囊的形态发育。

血小板源性生长因子-A(PDGF-A)表达于正在发育的表皮和毛囊上皮,可通过刺激真皮间质细胞增殖促进毛乳头和结缔组织鞘形成。

白介素-1(IL-1)是重要的脱发诱导因子,参与了毛囊发育周期退行期的控制。在体外培养毛囊器官模型,引起生长期毛囊营养不良,出现毛乳头凝缩变形、毛囊母质明显空泡形成、毛球角化异常、毛囊黑素细胞解体和毛乳头内出现黑素颗粒。

尽管近十年来,在描绘控制毛囊发育和周期的分子机制方面已取得了巨大的进展,发现了大量的信号通路和生长因子调节毛囊的正常发育和毛发生长周期,但是没有一种因素在这些过程中发挥绝对控制作用,似乎在毛囊生长发育的调控过程中,涉及到很多的生长刺激因子和抑制因子之间复杂的联系,因此,要想真正揭示毛囊发育和生长的分子信号调控途径,并用来解决医学领域的毛发疾病(斑秃、脱发和多毛症等)、改良毛用动物的生产性能,还需要大量科研工作者的不懈努力。

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