随机对照和队列研究在中医治疗肺癌临床评价中的应用*

关天宇，林洪生

(1.辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳 110032;2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

中医综合治疗方案是我国肺癌治疗的重要组成部分，既往的研究已显示出一定的优势和研究前景，但由于既往的研究采用个案报告或病历分析的形式，其研究结果往往可信度不高，临床上难以推广应用。随机对照研究和队列研究具有可信度高、易于推广应用等优势。中国中医科学院广安门医院肿瘤科采用随机对照及队列研究的方法开展了多项临床研究，取得了初步的研究成果。同时初步总结了两种不同研究方法在中医药治疗肺癌临床研究中的优势和局限，希望能对两种研究方法在中医药治疗肺癌临床研究中进一步广泛应用有所裨益。

1 随机对照研究

世界上第1篇应用随机对照设计的论文诞生于1948年的《英国医学杂志》上，作者是英国著名的生物统计学家Bradford Hill[1]。这篇论文首次将数理统计理论应用于临床医学的科研设计之中，评价了链霉素治疗肺结核的疗效，将107例肺结核患者随机分为2 组，分别接受链霉素和常规治疗[2、3]，所得结果为链霉素优于常规治疗。

随机对照研究是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后给予相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价[4]。随机对照研究科学性强、重复性好，研究结果真实可靠，易于推广，因而是目前国际上公认的评价干预措施效果的金标准方案，可用于评价两种或多种干预措施的优劣，确定某种干预措施的利弊，证实某种干预措施的有效性和安全性。

随机对照研究对试验对象有严格的要求，如年龄、性别、并发症等，要求非研究因素的组间保持均衡性，以尽量避免研究结论出现偏倚[5]。然而在实际应用中，尤其当研究的时限较长时，随着样本退出、失访、无应答等情况的不断出现，当试验结束时就很难再保证非研究因素仍具有组间均衡性，从而直接导致研究结论的论证强度大大下降。

2 队列研究

队列研究是将特定人群分为暴露于某因素与非暴露于某因素的两种人群或不同暴露水平的几个亚群，追踪观察其各自的发病结局，比较2组或各组的发病率或死亡率，从而判定暴露因子与发病结局有无因果关联及关联程度大小的一种观察性研究方法[7]。

队列研究的资料多由观察得来，对医疗实践没有人为干预，其研究结果与医疗实际相符合，具有很好的推广应用价值，可直接估计治疗措施与结局的关联程度，推断因果关联。适用于多种常见疾病的研究[6]。

队列研究需要收集大量的样本，需要较长的研究周期，进行严格细致的随访工作，因而队列研究需要消耗大量的人力、物力、财力。队列研究不适合少见疾病的研究。因队列研究每次只能研究一个或一组因素，因而往往不适合用于对多种病因疾病的研究[7]。

3 随机对照与队列研究在中医药治疗肺癌临床评价研究中的应用

3.1 随机对照研究

近年来，中国中医科学院广安门医院肿瘤科采用国际认可的研究方法，全程具有严格的数据管理和质量控制，数据处理经过国内著名的生物统计学专家参与，研究结果客观、可靠。研究项目首次通过多中心、随机对照的方法证实了对中药全程参与的肺癌治疗具有减少肺癌术后转移、延长中晚期患者生存期的作用，配合放化疗可以减少毒性，为建立和规范中医参与的综合治疗方案提供了循证医学的依据。

3.1.1 “十五”期间中国中医科学院广安门医院肿瘤科牵头组织国内8家三级甲等医院(包括两家西医肿瘤医院)，在现代循证医学思想指导下，采用多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂平行对照的方法，以非手术Ⅲa—Ⅳ期非小细胞肺癌为对象，对扶正培本原则为指导的中西医结合治疗及中医药治疗两套方案进行了系统性评估。

该研究以患者中位生存期、放化疗完成率和生存质量为主要观察指标，观察对象为非小细胞肺癌首治患者，中西医结合组199例和西医治疗组215例，采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照方法，中药治疗组173例，共计587例。中位生存期观察显示，中西医结合组12.03个月，疗效最好;西医治疗组8.46个月，西医治疗组与中西医结合组比较有统计学意义，P值为0.0118。同期中医治疗组的中位生存期也达到了10.92个月。年龄亚组分析表明，中医药治疗老年性肺癌优于非老年肺癌组，其中位生存期优于化疗组和中西医结合组，且能保持良好的生存质量和更优的成本-效果比。

结论:中西医结合治疗Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效最佳，生存期明显延长。此外研究还显示，中药合并化疗治疗非小细胞肺癌，可以明显减轻化疗毒副作用。单纯中药治疗能够提高生存质量，减轻症状，一定程度地延长生存时间，这一治疗优势在老年性肺癌患者中更为突出。中医药对肿瘤确实能够起到治疗和辅助作用，为今后临床肿瘤用药和开展进一步临床研究提供了科学依据和典范。

3.1.2 由中国中医科学院广安门医院肿瘤科主持的科研项目“中药干预肺癌术后复发转移的作用与机理研究”，通过多中心、随机双盲的研究方法，观察中药参一胶囊和益肺清化膏对Ⅰ-Ⅱ期非小细胞肺癌(NSCLC)术后患者中位生存期、总生存期、疾病无进展生存期、生活质量(包括KPS、体重及其他)的影响。结果显示，2中药组都具有延长肺癌术后生存期和改善生存质量的作用。

在研究过程中我们体会到，对于肺癌的主要指标生存期和生活质量，随访时间长，随机对照研究患者依从性差。同时治疗方案的分组也存在病人意愿选择的问题，单纯采用随机对照不符合医学伦理学的要求。采用随机对照试验的目的是为了保证基线的均衡性，队列研究通过多变量分析可以达到同样的效果，并且按照循证医学的原则，队列研究是仅次于随机对照试验的二级证据，在国外补充替代医学研究中，队列研究也是常用的研究方法。于是“十一五”期间我们开展了非小细胞肺癌治疗方案的队列研究。

3.2 队列研究

“十一五”期间我们在既往研究的基础上在全国范围内组织多家三甲医院(包括6家肿瘤专科医院)共同参与，通过多中心、大样本、前瞻性队列研究的方法，以非小细胞肺癌为对象，以辨证治疗为切入点，将研究指标分为3个层次:以生存期、生活质量(肺癌生活质量量表)为研究的主要指标，以瘤体大小、体重变化、体力状况评分等为次要指标，以成本-效果分析作为辅助指标。评价以辨证为基础，中医治则为统领的非小细胞肺癌中医综合治疗方案的优势。观察辨证辨病结合的晚期非小细胞肺癌中医治疗方案的临床疗效，验证这一治疗模式的科学性与可控性，同时观察非小细胞肺癌中医综合治疗方案在老年患者中的临床疗效和安全性，为老年非小细胞肺癌患者提供具备循证医学依据的有效方案。

对符合入选标准的所有非小细胞肺癌的患者，根据病情、患者的意愿及治疗方案区分队列。术后组(Ⅰ～ⅢA期非小细胞肺癌术后首治患者)分为中西医结合队列和中医队列，晚期患者(ⅢA～Ⅳ期非小细胞肺癌带瘤患者)分为西医队列、中西医结合队列和中医队列。目前该研究正在进行中。

4 应用体会

设计严谨的随机对照研究可作为循证医学的Ⅰ类证据，其研究结果客观真实。目前随机对照研究已经广泛应用于中医药治疗肺癌的临床研究中。在中医药临床研究中，由于随机对照研究要求治疗标准化，故多应用于固定配方或中成药临床疗效评价，因此很难体现中医辨证论治的优势。队列研究适用于评价复杂性干预的结果，对临床治疗措施干预较少，允许个体化治疗的选择，评价结局指标简单并易于测量，因此尤其适用于中医药治疗肺癌的临床研究[5]，同时也能在一定程度上体现了中医辨证论治的特色。但多中心、大样本、前瞻性队列研究需要投入大量的人力、物力和财力，对研究单位和研究者都有很高的要求，同时队列研究需要进行长期的随访工作，如何控制失访也是研究者所必须面对的问题。因此，目前队列研究方法在中医药治疗肺癌的临床研究应用中还处于起步阶段。但随着对队列研究方法认识的不断深入，其方法将更广泛地应用于中医药治疗肺癌的临床研究中。

[1]贺佳.随机对照试验及统计学分析在临床医学应用中存在的问题[J].第二军医大学学报，2006，27(7):697-700.

[2]李强.临床疗效研究的金方案[J].世界华人消化杂志，1999，7:697-698.

[3]徐勇勇.医学统计学[M].2版.北京:高等教育出版社，2004.7.

[4]王家良.临床流行病学—临床科研设计、衡量与评价[M].上海:上海科学技术出版社，2001.61.

[5]李赞华，万霞，刘建平.队列研究与随机对照试验的方法学比较[J].北京中医药大学学报(中医临床版)，2008，9(5):11-14.

[6]刘建平.队列研究的设计、实施及方法学问题[J].中西医结合学报，2008，4(6):331-336.

[7]黄悦勤.临床流行病学[M]2版.北京:人民卫生出版社，2008.97.