欧盟人用医药产品药物警戒体系译介

田 峰， 谢雁鸣

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700)

近年来，随着人们对中药安全性越来越关注，中药上市后安全性再评价成为国家药品监督管理部门一项非常紧迫而重要的工作，但由于这项工作起步较晚，我们在积累经验、不断提高的同时，也面临着不少难题和困惑。欧盟国家非常重视药品上市后安全性再评价工作，制定和颁布了一系列法律、法规和指南。其中，《欧盟药品管理法》(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union，2007)是欧盟国家现行药品管理法规，其第9卷A部分《人用医药产品药物警戒指南》(Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use，以下简称“《欧盟指南》”)［1］是针对人用医药产品药物警戒的指南，秉承了WHO对药物警戒的定义“与药品不良事件或其他与药品可能相关问题的发现、评估、理解及预防相关的科学与活动”［2］，规定了药品上市后安全性再评价相关机构组织及其职责、工作机制和技术要求等内容，是生产企业和管理部门在药品上市后开展药物警戒工作的基本法律依据。这是一部在欧盟国家范围内普遍实施的指南，在此对该指南所强调的药物警戒体系作一概括性介绍，以期为我们开展中药上市后安全性再评价工作提供有益的借鉴。

1 药物警戒体系的机构组织及其职责

欧盟药物警戒体系的机构组织主要包括药品生产企业、药物警戒报告起草人、药物警戒技术委员会和国家药品管理机构四个方面，《欧盟指南》对各方的具体职责规定如下:

1.1 药品生产企业(the marketing authorisation holder) 药品生产企业必须确保拥有合适的药物警戒和风险管理体系，便于对其上市产品承担责任和义务，并确保在必要的情况下采取适当的行动。

1.2 药物警戒报告起草人(the rapporteur，以下简称“报告起草人”) 国家药品管理机构指定有一定资历的研究人员为报告起草人，负责按照各方已达成一致的时间表对已上市药品安全性评估报告的撰写，并监督药品生产企业对其相关职责的履行情况。报告起草人不应与药品生产企业有直接的经济利益关系。

1.3 药物警戒技术委员会(the agency＇s scientific committee，以下简称“技术委员会”) 国家药品管理机构设立药物警戒技术委员会，聘请有一定数量的临床医学、药学、统计学专业方面的资深专家，专家不应与药品生产企业有直接的经济利益关系。技术委员会负责对药品上市后安全性报告的评价，即根据报告人的评估报告评价药品安全性相关证据，给出明确叙述的相应意见，并提出相应的建议。同时，对药品的不良反应作进一步的调查，以强化药品上市后的风险识别、评估和管理工作。

1.4 国家药品管理机构(the competent authority of the State) 国家药品管理机构负责药品上市后的管理和监督工作，负责对技术委员会所提药品评价意见和建议的最终采纳和实施，同时负责药品评价社会体系和法律框架的建构。

在药物警戒工作中，药品生产企业、报告起草人、技术委员会和国家药品管理机构四方面各司其职，并相互沟通和联系，以确保药物警戒工作的顺利开展。

2 《欧盟指南》对药品生产企业的要求

鉴于药品上市前安全性研究的不足，药品生产企业必须重视药品上市后的药物警戒工作，并保持与相关组织机构的沟通与合作。须从以下方面开展药物警戒工作:

2.1 设立药物警戒研究部门 药品生产企业内部设立药品上市后药物警戒研究部门，招聘研究人员，负责相关工作的组织和开展。

2.2 建立药物警戒体系(pharmacovigilance systems) 药品生产企业必须建立企业内部药物警戒体系，组织研究人员开展相关工作。药物警戒体系包括的要素有:有资格的药物警戒负责人、组织构成、文件化的工作程序、数据库、与其他相关机构及人员的联络安排、培训、档案、质量管理系统等。其中，有资格的药物警戒负责人(the qualified person responsible for pharmacovigilanc，QPPV)主要负责以下事务:①建立和管理药品生产企业的药物警戒体系;②对药品生产企业相关产品的安全性方面和正在显现的安全性问题提出总的看法;③作为国家药品管理机构与药品生产企业之间基于24小时的联络点。药品生产企业应该给予负责人足够的支持，并确保其在处理所有来源的相关信息时有适当的程序、资源、对话机制和通路。

2.3 药物警戒检查制度(pharmacovigilance inspections) 药品生产企业应该对上市后药品实行药物警戒检查制度，包括例行检查、目标性检查、药物警戒体系检查和特殊药品检查等不同的检查制度。

2.4 需要关注的药品安全性问题 在药物警戒工作中，药品生产企业需要关注的药品安全性问题包括非临床和临床两个方面。

2.4.1 非临床方面 主要从药理和毒理等方面开展基于上市前研究结果的后续性研究，包括以下内容:①药物毒性:包括重复剂量毒性、生殖或发育过程中的毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性及致癌性等;②普通药理学;③药物相互作用;④其他与药物毒性相关的信息或数据。

2.4.2 临床方面 药品生产企业须与医疗机构紧密沟通，建立药品临床安全性数据库，医院要关注药品临床应用中的安全性，鼓励临床医师开展药品安全性临床观察研究，并将相关数据报告给药品生产企业药物警戒研究部门。内容主要有:①关注上市前未被研究人群的用药安全性:上市前未被研究的人群包括:儿童、老人、妊娠期或哺乳期妇女;肝肾疾病患者;疾病严重程度与临床试验研究中不同的患者;带有已知和相关的遗传多态性的亚人群;不同种族或民族起源的患者等。②不良事件或不良反应;③已知或潜在的药物相互作用，包括食品与药物之间及药物与药物之间的相互作用;④流行病学研究;⑤药物分类效应。

2.5 建立个人病例安全性报告快速报告机制(expedited reporting of individual case safety reports)

2.5.1 快速报告 药品生产企业应该迅速地传递所有需要快速报告的个人病例安全性报告，在收到信息的15个工作日内上报给国家药品管理机构。

2.5.2 报告的来源 主要有:①临床医生的自发报告;②世界范围内已发表的报告文献;③来自互联网的不良反应信息;④来自有组织的数据收集系统的报告;⑤来自患者和其他消费者的报告;⑥其他非医学领域的报告。

2.5.3 特殊情况下的报告 药品生产企业应重视特殊情况下的报告，特殊情况包括以下情形:①妊娠期间使用药品的结果;②哺乳期间的不良反应;③儿童用药的数据;④病原体可疑传播;⑤药品过量、滥用和误用相关的报道;⑥医疗失误;⑦公共卫生紧急事件。

2.6 实行定期安全性更新报告制度(periodic safety update reports，PSURs) 定期安全性更新报告制度是欧盟药物警戒工作中安全性报告的一大特色制度，《欧盟指南》中对报告的时间和内容都作了详细的规定。

2.6.1 PSURs报告的时间 在药品上市后，药品生产企业须定期向国家药品管理机构上报PSURs，具体的时间要求规定如下:上市后的前两年内须每6个月报告一次，上市后的第三年和第四年每年报告一次，从第五年起每3年报告一次。在国家药品管理机构要求上报的情况下，药品生产企业须立即上报。

2.6.2 PSURs报告的内容 报告的内容主要有:①概述;②引言;③由于安全原因采取措施的更新;④参考安全信息的变更;⑤患者暴露情况;⑥个人病史描述;⑦相关研究，主要包括新近分析过的研究、新的目标性安全性研究、已发表的研究和其他方面的研究;⑧其他信息，应包括有效性相关信息、新的重要信息、风险管理计划、风险-利益报告;⑨总体的安全性评价;○10结论。

2.7 药品生产企业资助的药品上市后安全性研究(company-sponsored post-authorisation safety studies) 药品生产企业须设置专门的研究基金，资助有条件的临床医疗机构开展药品上市后的安全性研究工作，以识别之前未被认识到的安全性问题，调查潜在的和已知的风险，确定药品在常规应用条件下的已知安全性问题。同时，量化已确定的不良反应，并识别危险因素。

2.8 降低药品风险的措施 为降低或消除药品安全性方面的风险，药品生产企业必须根据具体情况采取必要的措施。

2.8.1 药品风险最小化计划(the risk minimisation plan)主要从以下方面来降低药品的风险:①提供信息，向医疗保健专业人员和/或患者提供产品的具体风险及降低风险的措施方面的信息是风险管理的基本活动;②药房水平的风险控制;③处方容量或真实性控制;④试服志愿书和其他患者情况;⑤限制性进入计划;⑥患者注册。以上工作主要由临床诊疗机构具体实施，以配合药品生产企业的工作。

2.8.2 修改药品说明书、召回和撤市 生产企业在发现药品存在安全性方面的风险时，可以向国家药品管理部门申请修改药品说明书，或直接召回市场上的风险药品。如果产品总的风险-利益平衡被认为不利，建议的风险最小化计划未能矫正不利的平衡时，药品应该被从市场上撤回，并通知医疗保健专业人员、患者和公众。撤市行动应该由药品生产企业主动采取。

3 《欧盟指南》对报告起草人的要求

报告起草人要将上市药品安全性研究和药品生产企业履行职责的情况如实地上报给技术委员会。

3.1 安全性评估报告的撰写 在参阅药品生产企业上报的安全性研究资料的基础上，按照既定的时间表完成对已上市药品安全性评估报告的撰写，并予以初步评价。报告起草人的主要工作有:①信号识别与信号评价;②评价个人病例安全性报告;③评价定期安全性更新报告;④评价药品生产企业资助的药品上市后安全性研究;⑤评价世界范围内的药品安全性文献和其他相关信息。在报告撰写过程中，报告起草人要:①认真阅读药品生产企业上报的研究相关资料，必要时要核查临床研究的原始数据;②充分查阅现有的药品安全性研究相关文献;③要秉持客观、公正的态度，完成报告的撰写。

3.2 监督职责 报告起草人要监督药品生产企业对其药品药物警戒研究相关职责的履行情况，核实药品生产企业对其上市后再评价研究义务的执行程度。

4 《欧盟指南》对技术委员会的要求

技术委员会负责对药品上市后安全性报告的评价，并对报告中存在的问题作进一步的调查。

4.1 安全性报告的评价 技术委员会专家须对报告起草人的评估报告认真分析，评价其中与药品安全性相关的证据，提出叙述明确的评价意见，并给出相应的解决问题的建议。药品安全性评价应该按照风险和利益评价相结合的模式开展。

4.1.1 利益评价(assessment of benefits) 药品的利益可以看作是因使用药品所致的疾病负担的降低，包括:药品缓解症状或改善基本身体状况的程度，药物应答率，生命维持的时间和质量等方面。在利益评价过程中，需要注意:①任何可以获得的关于药物误用和患者临床依从性方面的信息，可能对利益评价有影响，应该考虑在内;②利益证据的质量和水平应该被考虑在内;③利益应该尽可能用定量化的术语表达，以一种可以与风险评价相比较的方式。

4.1.2 风险评价(assessment of risks) 风险评价是一个逐步的过程，包括:风险的识别、证实、特征描述(包括风险因素的识别)及风险在暴露人群中的量化等。在风险评价过程中，要注意:①应该写入不良反应评价报告的重要事项有:药物不良反应因果联系的证据、严重度、绝对的或相对的发生频率;②风险证据的质量和水平应该被考虑在内;③风险评价应该考虑用药过量、误用、滥用、未按说明书使用和医疗失误等可能性。

4.1.3 风险-利益评价(risk-benefit assessment) 药品的安全性评价的基本出发点在于对风险-利益平衡(risk-benefit balance)的把握。需要指出的是，在任何可能的情况下，利益和风险的评价不应是孤立的行为，应该与其他可替代的疗法相比较;可以被接受的风险的大小取决于药品所治疗疾病的严重性及其疗效。

4.2 问题的处理和报告 对报告中存在的问题，技术委员会应指派合适的人员作进一步的调查。技术委员会须按时将评价意见和建议以报告的形式上报给国家药品管理机构。

5 《欧盟指南》对国家药品管理机构的要求

国家药品管理机构主要负责建立药品上市后安全性信息收集和反馈系统，选定报告起草人和技术委员会，监测药品生产企业药物警戒职责的履行情况和安全性评价报告的审查。

5.1 建立信息收集和反馈系统 国家药品管理机构须建立一个信息收集系统，收集来自医疗保健专业人员、药品生产企业、患者或消费者的不良反应报告，以备报告起草人和技术委员会对药品生产企业所上报数据核对之用。国家药品管理机构应该与医疗保健专业人员保持联系，增强他们对报告系统的认识，强调不良反应报告的重要性，并鼓励报告。应该确保通知病例原始报告人其报告已经收到，并提供相应的编号。同时，需要及时将技术委员会的评价意见和建议、国家药品管理机构决定采取的措施及其他信息反馈给提交报告的医疗保健专业人员或患者。

5.2 选定报告起草人和技术委员会 针对药品生产企业所提交的药品安全性相关报告材料，国家药品管理机构须指定恰当的人员充任报告起草人，完成对该上市药品安全性评估报告的撰写，并交由指定的技术委员会对安全性报告进行评价。

5.3 监督药品生产企业药物警戒职责的履行情况 国家药品管理机构应对药品生产企业的药物警戒职责的履行情况进行日常监督，内容包括:①药物警戒数据的有效性;②产品风险-利益平衡评价上的改变;③快速不良反应报告;④定期安全性更新报告。

5.4 安全性评价报告的审查 审查技术委员会提交的药品上市后安全性评价报告，结合实际情况，决定是否采纳技术委员会的评价意见和采取相应的措施。针对药品安全性方面的问题，根据不同情况，可选择采取以下措施:①通知药品生产企业更改药品说明书中的相关内容(如适应病证、禁忌症、用药方法、剂量和疗程等);②针对严重的药品不良反应，国家药品管理机构应督促药品生产企业召回产品;③撤销药品的上市许可，要求药品生产企业对药品撤市。

6 启示和思考

《欧盟指南》为欧盟建构了一个完整规范的药物警戒体系，药品生产企业、报告起草人、技术委员会、国家药品管理机构四方面各司其职，相互协调和沟通，共同保证药物警戒工作的顺利开展。在欧盟药物警戒体系中，药品生产企业负有非常重要的职责，要求其设立药物警戒研究部门，建立药物警戒体系，实行药物警戒检查制度，建立个人病例安全性报告快速报告机制，实行PSURs制度，资助医疗机构开展药品上市后安全性临床研究，在必要的情况下采取降低药品风险的措施等等，可以说药物警戒的大部分具体工作都是由药品生产企业来承担和负责。报告起草人主要负责药品上市后安全性研究报告的撰写，监督药品生产企业对其药物警戒研究相关职责的履行情况;技术委员会主要评价报告起草人的评估报告，给出相应的评价意见和建议;国家药品管理机构主要决定是否采纳技术委员会的评价意见和采取相应措施。报告起草人、技术委员会、国家药品管理机构三方面更多的是担当监督与管理角色，而把开展药物警戒具体工作的主动权交给药品生产企业。通过增强生产企业的药品上市后安全性研究意识，充分调动其主动开展药物警戒工作的积极性，并加强对其履行相关职责执行程度的监督和管理，共同确保药物警戒工作的有序开展，这可以说是欧盟药物警戒体系的核心原则。《欧盟指南》要求报告起草人和技术委员会在各自的权限范围内独立开展工作，不应与药品生产企业有直接的经济利益关系，以确保其安全性报告撰写和评价的客观性和公正性，这是欧盟药物警戒体系一项重要工作机制。

我国中药上市后安全性再评价的突出问题在于，中药生产企业的药品上市后安全性研究意识薄弱，主动开展上市后安全性再评价工作的积极性不高，相关部门的监督管理意识不强，再评价研究人员往往与药品生产企业之间存在或多或少的直接经济利益关系等等，这些都是我们开展中药上市后安全性再评价工作中必须克服和解决的难题。上述《欧盟指南》的核心原则和工作机制为我们开展中药上市后安全性再评价工作提供了有益的借鉴，需要我们认真地去学习和参考，结合我国的国情和中药上市后安全性再评价本身的特点，客观、公正、有序地开展中药上市后安全性再评价工作。

(本文译自欧盟2007年颁布的Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use)

［1］European Commission.Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union:Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use［M/OL］.2007［2010-03-16］.http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-9/lindex_en.htm

［2］World Health Organisation(WHO).The Importance of Pharmacovigilance:Safety Monitoring Of Medicinal Products［M/OL］.2002［2010-03-16］.http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/